Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему: Иммуноопосредованная форма синдрома "сухого глаза": особенности клиники, патогенез, комплексное лечение
Автореферат диссертации по медицине на тему Иммуноопосредованная форма синдрома "сухого глаза": особенности клиники, патогенез, комплексное лечение
На правах рукописи
Кудряшова Юлия Ивановна
ИММУНООПОСРЕДОВАННАЯ ФОРМА СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ,
ПАТОГЕНЕЗ, КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
14 00 08 — Глазные болезип
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицин«
Работа выполнена на кафедре офтальмологии Государственного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (ГОУ ДПО УГМАДО Рос-здрава, г Челябинск)
Тарасова Лариса Николаевна
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор, ГУ НИИ глазных болезней РАМН
доктор медицинских наук, профессор, ФГУ «МНТК "Микрохирургии глаза" им акад С Н Федорова Росмедтехнологии»
доктор медицинских наук, профессор,
ФГУ Московский НИИ глазных болезней им Гельмгольца Росздрава
Полунин Геннадий Серафимович
Мороз Зинаида Ивановна
Катаргина Людмила Анатольевна
Российский Университет дружбы народов
Защита состоится «/у2007 года в на заседании диссертационного совета Д 001 040 01 при ГУ Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН по адресу 119021, Москва, ул Россолимо, д 11а
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ глазных болезней РАМН (119021, г Москва, ул Россолимо, д 11а)
Автореферат разослан «. /3. иОЛЮСд 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Макашова Н В
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. На сегодняшний день к проблеме синдрома «сухого глаза» привлечено большое внимание исследователей мира и нашей страны Описаны клиника разных форм ССГ, активно изучаются разные стороны патогенеза, в литературе представлены разные методы диагностики и разработан огромный диапазон консервативного лечения Широкая дискуссия посвящена вопросам классификаций заболевания, ряд из которых основывается на этиологии заболевания (Lemp M А , 1995), другие — на клинике и патогенезе (Сомов Е Е , Бржеский В В , 1998, 2002) Однако классификация, представленная на международном симпозиуме «Сухой глаз» в г Мадриде в 2003 г, общепризнанна и рекомендована к широкому практическому использованию Согласно данной классификации, мы изучали одну из десяти форм — иммуноопосре-дованную форму синдрома «сухого глаза» (ИССГ), включающую 2 типа заболевания I тип ИССГ при болезни Sogren's, П тип ИССГ, ассоциированный с аутоиммунными ревматическими заболеваниями Кроме того, по данным этой классификации, к III типу ИССГ относятся аутоиммунные системные заболевания, сопровождающиеся грубым рубцовым поражением конъюнктивы с вовлечением в процесс слезопродуцирующих желез (глазной рубцовый пемфигус, синдром Лайелла, Сти-венса — Джонсона, Acnae Rosacea)
Особенности клиники, характер течения, патогенез, вопросы дифференцированного, патогенетически ориентированного лечения ИССГ остаются не изученными (Полунин Г С , 2006, Brown S 1,1984, Caffery В E , 1998, Casanova F H С , 2001, Kim J С , 2002) Между тем, именно иммуноопосредованная форма синдрома «сухого глаза» наиболее часто является причиной резкого снижения зрительных функций, и даже гибели глаза как анатомического органа
Изучение данных аспектов иммуноопосредованной формы ССГ представляет высокую актуальность в диагностике и лечении тяжелых форм ССГ, позволяя прогнозировать течение заболевания, предотвращать развитие осложнений, что и определяет цель дальнейшего исследования
Цель исследования. Совершенствование диагностики, патогенетически обоснованного лечения разных типов им
ноопосредованной формы синдрома «сухого глаза» на основе клинико-лабораторных исследований
1 Изучить особенности клиники и характера течения разных типов иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза»
2 Оценить степень гипоксии тканей на местном и системном уровнях по интенсивности и направленности гликолиза при I и II типе иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза»
3 Исследовать состояние перекисного окисления липи-дов биологических мембран клеток и активность ферментов антиоксидантной системы в патогенезе I и II типа иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза»
4 Изучить цитокин-, нитроксидергические нарушения на уровне секреторного компартмента и состояние общего иммунитета при I и II типе иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза».
5 Определить концентрацию реактантов острой фазы на местном уровне при I и II типе иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза»
Описать особенности патогенеза иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза» на основе клинико-лабораторных исследований
6 Разработать патогенетически ориентированное, дифференцированное лечение иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза», обосновать показания к хирургическому лечению заболевания, изучить его эффективность
Научная новизна исследования:
— представлены особенности клиники двух типов ИССГ. При болезни Sogren's (I тип ИССГ) заболевание глаз начинается одновременно с основным заболеванием или на фоне его общих симптомов в ранние сроки, характеризуется тяжелым поражением слизистых оболочек, кожи, экзокринных желез, обусловлено васкулитом слезной железы, выраженным нарушением слезопродукции, быстро прогрессирующей двусторонней ксерофтальмией, непрерывно-рецидивирующим, осложненным течением II тип ИССГ отличается развитием поражения глаз на фоне многолетнего стажа ревматических заболеваний, вторичным васкулитом сосудов конъюнктивы,
последовательным вовлечением в процесс органа зрения, торпидным течением с возможностью осложнений,
— оптимизирована диагностика ИССГ путем использования дополнительных исследований серошкального эхоскани-рования, цитологического исследования конъюнктивальных соскобов, гистологического изучения пунктатов и биоптатов слезной железы и конъюнктивы,
— в патогенезе I типа превалирующую роль играют ишемия тканей с активацией анаэробного гликолиза, повышенным коэффициентом гипоксии, деструкцией биологических мембран клеток со значительным увеличением концентрации продуктов пероксидации фосфолипидов при снижении активности ферментов антиоксидантной защиты Впервые выявлена дисрегуляция иммунной системы с ростом концентрации РОФ, уровня циюкинов, моноцитов, эндотелиоцитов. Определено нарушение нитроксидергических процессов с трехкратным увеличением уровня оксида азота с аутоагрессией на мукозальном уровне II тип ИССГ обусловлен дисрегуляцией иммунной системы с дисбалансом активации лимфоцитов, снижением процессов апоптоза лимфоцитов, нарушением клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, моноцитов преимущественно на системном уровне,
— разработано дифференцированное, патогенетически обоснованное, комплексное консервативное лечение разных типов ИССГ,
— впервые установлена эффективность хирургического метода «Трансплантации криоконсервированной амниоти-ческой мембраны» в лечении эрозивно-язвенного процесса роговицы при ИССГ
Научная новизна исследования защищена патентом Российской Федерации «Способ прогнозирования течения синдрома "сухого глаза"» (№ 2287159 от 10 11.2006 г.), грантом конкурса молодых ученых «Синдром сухого глаза» за работу «Трансплантация криоконсервированной амниотической мембраны в лечении чистых язв роговицы при синдроме "сухого глаза"», г Москва, 25 06 2004 г
Практическая значимость работы:
— представленные особенности клиники разных типов ИССГ позволят практическим офтальмологам своевременно диагностировать данную форму ССГ,
— дополнительные цитологические, гистологические методы расширяют возможности ранней диагностики ИССГ, позволяют судить о стадии дистрофии эпителия конъюнктивы, степени воспалительной инфильтрации слезной железы с ее васкулитом, прогнозировать развитие осложнений со стороны роговицы,
— дифференцированное, патогенетически обоснованное, комплексное консервативное лечение эффективно, позволяет купировать острое течение заболевания, предупредить развитие осложнений, пролонгировать длительность ремиссий,
— метод хирургического лечения осложнений ИССГ «Трансплантация криоконсервированной амниотической мембраны» способствует быстрой регенерации роговицы, восстановлению ее прозрачной структуры, улучшению зрительных функций, удлинению сроков ремиссии, сокращению рецидивов
Положения, выносимые на защиту:
1 Особенности клиники I и II типов ИССГ на основе изучения большого клинического материала, длительного динамического наблюдения с использованием офтальмологического обследования, функциональных проб слезопродукции, цитологического исследования конъюнктивальных соскобов, гистологического изучения ткани слезной железы, серошкального эхоска-нирования, клинико-лабораторного общего обследования
2 В патогенезе I типа ИССГ при болезни S]Ogren's огромную роль играет васкулит слезной железы (по данным морфологического исследования) с нарушением ее структуры и функции, ишемия тканей глаза с активацией гликолиза, ПОЛ, снижением ферментативной активности АОЗ, дисрегуляцией иммунной системы преимущественно на мукозальном уровне
3 ИССГ при ревматических заболеваниях обусловлен поражением соединительной ткани, вторичным васкулитом сосудов конъюнктивы на фоне выраженной дисрегуляции иммунитета на системном уровне
4 Консервативное лечение ИССГ включает использование противовоспалительных препаратов (ГК, цитостатиков), моделирование и восполнение слезной пленки при I типе ИССГ пожизненно, при II типе — НПВС, ГК, слезозамещаю-щие препараты в период обострения
5 Хирургическое лечение эрозирования, изъязвления роговицы методом «Трансплантации криоконсервированной
амниотической мембраны» позволяет ускорить регенерацию роговицы, восстановить ее прозрачность, значительно улучшить остроту зрения, увеличить сроки ремиссии, сократить число рецидивов
Внедрение в практику Комплекс лечебно-диагностических мероприятий внедрен в практику офтальмологических отделений Муниципальных учреждений здравоохранения ГКБ № 2, № 3, X? 11 г Челябинска — клиник Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования (УГМАДО), офтальмологического отделения Областного противотуберкулезного диспансера Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры офтальмологии УГМАДО
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на VII съезде офтальмологов (Москва, 2000), II ЕвроАзиатской конференции по офтальмологии (Екатеринбург, 2001), XII научно-практической конференции «Новые технологии микрохирургии глаза» (Екатеринбург, 2001), XI научно-практической конференции Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» (Екатеринбург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в лечении заболеваний роговицы» (Москва, 2004), Симпозиуме-конгрессе молодых ученых «Синдром сухого глаза» (Москва, 2004), Симпозиуме с международным участием, посвященном 60-летию образования РАМН, «Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии» (Москва, 2004), XIV Международном Одесса— 1енуя офтальмологическом симпозиуме «Дистрофические заболевания органа зрения» (Одесса, 2005), XI съезде офтальмологов Украины (Одесса, 2006), IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006) Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном заседании ГОУ ДПО УГМАДО Росздра-ва 08 06 2007 г и проблемной комиссии по терапевтической офтальмологии ГУ НИИ глазных болезней РАМН 22 06 2007 г
Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 36 в моноавторстве, 8 в изданиях, рекомендуемых ВАК, 1 патент на изобретение РФ, выпущено 4 учебных пособия для врачей-офтальмологов
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста и состоит из введе-
ния, шести глав собственных исследований, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 295 источников, из них 73 на русском и 222 на иностранных языках Диссертация иллюстрирована 60 таблицами и 53 рисунками
Материал и методы исследования. Клинические исследования проводились у 250 пациентов (498 глаз) с ИССГ, находившихся на стационарном лечении в Центре травмы и неотложных состояний органа зрения г Челябинска в период с 1999 по 2006 г Из них 171 (68,4%) женщин, 79 (31,6%) лиц мужского пола в возрасте от 6 до 89 лет, средний возраст — 53,42±6,95 лет
У всех пациентов изучался анамнез, офтальмологический статус, проводилось функциональное исследование слезопро-дукции пробы Ширмера, Норна, двухмерное УЗИ орбиты и глаза, цитологическое исследование конъюнктивальных соско-бов, цитоморфологическое исследование пунктатов и биопта-тов слезной железы. Пациенты консультированы ревматологом, терапевтом, гинекологом, эндокринологом и другими специалистами Больным выполнены общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические и иммунологические исследования сыворотки крови и слезной жидкости
В результате выполненных исследований у всех 250 пациентов была выявлена иммуноопосредованная форма синдрома «сухого глаза» при болезни Sjogren's (I тип ИССГ) — 21 (8,4%), на фоне клинически разных ревматических заболеваний (II тип ИССГ) —214 (85,6%), а также при редко встречающихся системных аутоиммунных заболеваниях (III тип ИССГ) синдроме Stevens -Johnson's - 11 (4,4%), Acnae Rosacea
Ультразвуковое серошкальное эхосканирование слезной железы и глаза выполнялось на офтальмологическом А-В сканере Humphrey 837 (USA) с частотным диапазоном датчика 10 МГц 118 больным с количественной и качественной оценкой структур
Цитологическое исследование конъюнктивальных соско-бов, окрашенных по Романовскому — Гимза, проводилось 106 па-
циентам с определением степени дистрофии клеток от 0 до III Гистологическое исследование пунктатов и биоптатов слезной железы с окраской срезов гематоксилин-эозином выполнено у 9 больных с ИССГ
Биохимические исследования сыворотки крови и слезной жидкости выполнены в биохимической лаборатории ЦНИЛ УГМАДО (г Челябинск) 96 пациентам с клинически разными типами ИССГ по стандартным методикам, адаптированным к малому объему биологического материала и соответствующей корреляцией расчетов
— концентрацию пировиноградной кислоты, молочной кислоты, активность лактатдегидрогеназы, для оценки степени гипоксии тканей использовался коэффициент гипоксии (КГ) — соотношение молочной и пировиноградной кислот,
— активность процесса перекисного окисления липидов по концентрации первичных продуктов ПОЛ диеновых конъ-югатов (ДК), вторичных кетодиенов с сопряженными триено-выми (КД с СТ), малонового диальдегида (МДА), конечных шиффовых оснований (ШО),
— эффективность ферментативной антиоксидантной системы (АОС) по содержанию супероксиддисмутазы (СОД) и катал азы
Иммунологические исследования сыворотки крови выполнены на кафедре иммунологии ЧГМА 56 пациентам с клинически разными типами ИССГ Иммунологическое исследование слезной жидкости проводилось 31 пациенту Состояние системного и местного иммунитета изучалось в стадии активного воспаления с контролем эффективности лечения через 1 месяц от начала лечения
Иммунологические исследования включали поггуляцион-ный и субпопуляционный анализ лимфоцитов в периферической крови путем идентификации СБ-молекул методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами, определение количества лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза, содержание цитокинов ТКТ-а, яТ^Т-Ю, 1Ь4 в сыворотке крови, ТОТ-а, эТЫР-Ю, №N7 в слезной жидкости, суммарное количество стабильных конечных продуктов N0 в СК и СЖ, уровень реактантов острой фазы СРБ, орозомукоид!7, общую активность комплемента и его компо-
нентов СЗ, С4, содержание иммуноглобулинов (Ig) А, М, G и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в СЖ
Результаты проведенных исследований обработаны методами вариационной статистики с вычислением среднего арифметического значения (М), доверительного интервала (1<г,)> среднеквадратичного отклонения (а) Для проверки достоверности различий средних значений выборок, имеющих распределение, близкое к нормальному, и равенство дисперсий, использовались стандартные методы параметрической статистики для данных (критерии Фишера и Стьюдента) При отклонении от нормального распределения данных, при неравенстве числа наблюдений в сравниваемых группах и малом объеме выборки использовались непараметрические критерии (Колмагорова — Смирнова, Манна — Уинтли, Вальда — Вольфовича) для двух независимых выборок Различия считались достоверными при р< 0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием прикладного пакета программы Statistica 6 0 (Stat Soft Inc )
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На основании большого клинического материала, длительного динамического наблюдения за пациентами с иммуно-опосредованной формой ССГ нами детально была изучена клиника заболевания I типа ССГ при болезни Sjogren's, II типа — при клинически разных ревматических заболеваниях, III типа — при синдроме Stevens — Johnson's и Acnae Rosacea
I тип ИССГ наблюдался у 21 (8,4%) пациента, среди них — 17 (80,9%) женщин, 4 (19,1%) мужчины, средний возраст составил 42,6±1,43 года Заболевание характеризовалось первично-хроническим началом, одновременным поражением обоих глаз, непрерывно-рецидивирующим течением с развитием осложнений.
У всех пациентов данной группы имело место значительное увеличение слезной железы, подтверждаемое двухмерной эхографией, с типичными жалобами на периодические боли в верхне-наружной части орбиты, сухость глаз, отсутствие рефлекторной слезы, выраженное нарушение слезопро-
дукции (по результатам функциональных проб Ширмера, Норна), васкулит слезной железы (по данным гистологического исследования — рис. 1); двусторонняя прогрессирующая ксе-рофтальмия с выраженной кератинизацией эпителиальных клеток (по данным цитологического изучения конъюнктивальных соско-бов).
В биоптате слезной железы имеет место васкулит, в просвете сосуда лимфоциты, участок формирования гранулемы с выраженной инфильтрацией тканей, эпителиоидная гигантская многоядерная клетка, гибель ацинарной ткани с замещением ее фиброзной.
Заболевание глаз при болезни Sjogren's сочеталось с тяжелым поражением всех слизистых оболочек, кожи, экзокринных желез. Поражение слизистых оболочек наблюдалось в 3—4 раза чаще, чем при II типе ИССГ (рис. 2). Одной из особенностью развития данного типа ИССГ являлось его тяжелое, прогрессирующее течение уже в первый год основного заболевания.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О
■ I тип ССГ ОПтипССГ
Рис. 2. Частота поражения слизистых оболочек при I и II типе ИССГ
В короткие сроки при прогрессировании заболевания выявлялось поражение роговицы в виде точечного и нитчатого кератита, с формированием эрозий и чистого изъязвления
Рис. 1. Биоптат слезной железы, окраска гематоксилин-эозином, увеличение х 400
у 19 (90,5%) пациентов —26 глаз с развитием таких осложнений как десцеметоцеле, микро-, макроперфорации роговицы, кератомаляции
II тип ИССГ имел место у 214 (85,6%) пациентов с ревматоидным артритом — 115 (46%), смешанным заболеванием соединительной ткани (синдром Шарпа)—63 (25,2%), системной красной волчанкой — 13 (5,2%), системной скдеродермией — 12 (4,8%), болезнью Крона —5 (2%), системным васкулитом — 3 (1,2%), анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева) - 3 (1,2%) Из них 146 (71,6%) женщин, 58 (28,4%) мужчин Средний возраст пациентов составил 62,7+4,13 года Среди общих проявлений заболевания у больных этой группы на первый план выступали симптомы выраженного поражения суставов Поражение глаз развивалось последовательно, как правило, на фоне длительно существующего основного заболевания, отличалось наличием синдрома «сухого глаза» разной степени выраженности с умеренной «сухостью», снижением функциональных проб Ширмера, Норна, умеренным увеличением слезной железы, дистрофией эпителиальных клеток
При II типе ИССГ в отличие от I с высокой частотой встречался васкулит сосудов конъюнктивы перилимбальной зоны соответственно 85,8% и 20% У 99 из 103 (96,1%) пациентов васкулит носил билатеральный характер
Роговица длительно сохраняла свою прозрачность Во время очередного рецидива основного заболевания формировалось изъязвление роговицы у 184 (85,9%) больных с npoipec-сирующим течением и развитием осложнений вплоть до десцеметоцеле, микро- и макроперфорации
У 2 больных на фоне выраженной клиники васкулита сосудов конъюнктивы с захватом целого сегмента (до '/4 окружности роговицы) и одновременным поражением прелимбаль-ных отделов роговицы наблюдался некротизирующий склерит с формированием склеромаляции
В группе с III типом ИССГ женщин было 8 (32%), мужчин—17 (68%), средний возраст 28,9+6,21 У 11 пациентов после перенесенного синдрома Stevens —Johnson's ССГ характеризовался двусторонним поражением, грубыми рубцовыми изменениями конъюнктивы, симблефароном, деформацией конъюнктивальной полости в сочетании с изменениями кожи, ногтей, других слизистых оболочек У 6 из 11 больных (11 глаз)
имелось изъязвление роговицы различной локализации; на 10 глазах произошла микроперфорация роговицы с последующим формированием ее рубца. У 4 больных с Acnae Rosacea наблюдался васкулит сосудов конъюнктивы, Rosacea keratitis, изъязвление роговицы до поверхностных и средних ее слоев. В одном случае произошла микроперфорация роговицы в центре инфильтрата. На фоне лечения язвенный дефект восстановился с длительным запустеванием сосудов в роговице.
Проведенные лабораторные исследования позволили установить, что воспалительный процесс в роговице при I и II типе ИССГ представляет собой каскад иммунологических и биохимических процессов. Малочисленность III группы не позволила выполнить данные исследования. Установлена взаимосвязь между изменением уровня гликолиза, перекисного окисления липи-дов, антиоксидантной защиты и состоянием иммунной системы.
При I типе ИССГ выявлены признаки выраженной гипоксии на местном и системном уровнях с высокими показателями ПВК, МК и, соответственно, коэффициентом гипоксии. Гипоксическое состояние с высоким уровнем лактата в полной мере соответствует тяжелому воспалительному процессу в слезной железе и роговице и свидетельствует о значительной ишемии тканей глаза. Данные представлены на рисунках 3 и 4.
Рис. 3. Концентрация продуктов Рис. 4. Концентрация продуктов гликолиза в СЖ при I и II типе гликолиза в СК при I и II типе
Изучение радикальных окислительных процессов и активности АОЗ на местном и системном уровнях показало дисбаланс этих процессов с усилением образования активных кислородных метаболитов и снижением защитного действия ингибиторов свободнорадикальных реакций. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли ПОЛ в развитии ИССГ. Результаты представлены на рисунках 5 и 6.
I > дк кдсст д шо——-цда]
Рис. 5. Концентрация продуктов Рис. 6. Концентрация продуктов ПОЛ в СЖ при I и II типе ИССГ ПОЛ в СК при I и II типе ИССГ
Цепной процесс образования перекисей липидов запускается при наличии свободных радикалов с высокой реакционной способностью в результате гликолиза. Одним из важных продуктов липопероксидации являются гидроперекиси, что приводит к повреждению клеток, в результате чего формируется цитолиз со структурной дезорганизацией клетки. Это клинически проявляется дегенерацией кератоцитов с формированием дефектов роговицы. Полученные нами данные свидетельствует о значительном повышении уровня ДК, КД с СТ, МДА, ШО у пациентов с различными клиническими типами ИССГ, что подтверждает схожесть причин развития I и II типов ИССГ. При этом надо отметить, что наиболее значимые изменения имеют место в группе больных с I типом ИССГ.
Участвующие в торможении образования перекисей липидов ингибиторы свободнорадикальных реакций (СОД и ката-лаза) замедляют или прерывают цепной процесс. Нами выявлено, что уровень активности фермента СОД многократно снижен во всех исследуемых группах, но больше в группе пациентов с I типом ИССГ. Активность фермента каталазы, напротив, увеличена при всех клинических типах ИССГ, что,
Рис. 7. Активность ферментов Рис. 8. Активность ферментов
АОС в СЖ при I и II типе ИССГ АОС в СК при I и II типе ИССГ
вероятно, объясняется значительным поражением поверхностных тканей глаза, массивным выходом данного фермента из клеток и трудностями его возвращения в клетки из-за высокой молекулярной массы, в результате данный энзим находится в слезной жидкости в повышенной концентрации Данные представлены на рисунках 7 и 8
Изучение процессов пероксидации липидов и уровня ан-тиоксидантной защиты на системном уровне свидетельствует о значительном увеличении интенсивности анаэробного гликолиза, а также коэффициента гипоксии в крови у пациентов с I и II типом ИССГ с максимальной выраженностью при I типе ИССГ, что, вероятно, объясняется большей площадью поражения слизистых оболочек и более выраженной ишемизацией тканей
С целью определения роли иммуноопосредованных механизмов повреждения в патогенезе ИССГ мы изучали показатели системного и местного иммунитета в стадии активного воспаления Анализ полученных результатов позволил установить некоторые особенности патогенеза разных типов ИССГ, но, несмотря на различия в содержании субпопуляций лимфоцитов, нарушения имели общее направление При II типе ИССГ более выражено снижение абсолютного количества лимфоцитов в циркуляции, чем при I типе ИССГ
При обоих вариантах снижается количество основных популяций лимфоцитов в крови (CD3, CD4, CD8), хотя снижение более выражено при II типе При II типе ИССГ происходит не только выраженное снижение общей численности лимфоцитов и их основных популяций в кровотоке у пациентов, но и максимально изменяются процессы позитивной, негативной активации апоптоза лимфоидных клеток в сравнении с I типом ИССГ Так, при II типе ИССГ достоверно повышается в циркуляции количество лимфоцитов CD25 и CD71 Напротив, количество HLA-DR — позитивных лимфоцитов — вдвое падает в сопоставлении с показателями с контрольной группой При II типе ИССГ установлен минимальный уровень лимфоцитов, эксп-рессирующих рецепторы готовности к апоптозу и минимальное число клеток, имеющих морфологические признаки реа-лизованно1 о апоптоза Индекс реализации апоптоза в группе с II типом ИССГ снижен многократно, тогда как при I — лишь в 1,6 раза
Изменения на уровне гуморального иммунного ответа при II типе ИССГ, как это было и на уровне клеточного иммунного ответа, выражены значительно сильнее, чем при I типе ИССГ Только при II типе ИССГ выявлен существенный рост по отношению к контрольной группе концентрации иммуноглобулинов первичного иммунного ответа (^М), а также уровня ^А Максимальное количество ЦИК, превышающее показатели группы здоровых лиц в 3,4 раза, и минимальный уровень общей активности комплемента были установлены при II типе ИССГ Эти показатели в совокупности отражают закономерное участие ЦИК и комплемента в патогенезе развития имму-ноопосредованного воспаления при данном типе ИССГ
При I типе ИССГ достоверные отличия от контрольной группы выявлены только по уровню ЦИК-емии и снижению активности комплемента, достоверных изменений количества иммуноглобулинов в крови не обнаружено Данные в таблице 1
Показатели гуморального иммунитета у пациентов с разными клиническими формами ССГ
Показатели Норма п=35 I тип ИССГ п = 24 II тип ИССГ п = 30
^А, г/л 1,89 1,67-2,11 2,50* 2,25-2,70 3,47** 3,06-3,88
г/л 1,34 1,08-1,53 1,64 1,49-1,79 2,58** 2,38-2,79
г/л 10,83 8,96-12,72 9,88 9,32-10,36 10,65 9,72-11,58
ЦИК, условных единиц 56,12 51,68-58,83 106,69* 94,86-118,52 189,43** 158,86-220,01
СН50 63,90 60,72-67,10 46,69* 43,18-50,20 36,17** 33,59-38,74
* Р < 0 05 — достоверно относительно группы контроля ** Р < 0,05 — достоверно относительно всех групп
195 — доверительный интервал, в рамках которого находится 95% значений признака
Наличие признаков явного возмущения в системе иммунного гомеостаза и превалирование акгивационных процессов в клеточном компартменте иммунной системы позволяют
предполагать сопутствующее активации изменение системного и топического цитокинового баланса. Учитывая важную роль цитокинов в регуляции апоптоза иммунных и других клеток организма, мы изучили цитокиновый статус пациентов с ИССГ. Данные представлены на рис. 9.
Рис. 9. Содержание цитокинов и конечных метаболитов N0 в сыворотке крови при I и II типах ИССГ
Эти изменения на системном уровне характеризуются достоверным повышением уровней цитокинов ТЫГ-а, усиливая экспрессию N0, бТМР-Я, цитокина 1Ь-4, избирательно продуцируемого ТЬ2-клетками при их активации. Рост количества растворимых рецепторов (в данном случае вТЫЕ-ИЛ), по данным литературы, приводит к усиленному образованию комплекса цитокин-рецептор, вызывает его длительную персистен-цию в циркуляции, способствуя большей выраженности воспаления и длительности его течения за счет фиксации комплексов на различных клетках-мишенях. При этом наиболее выраженные изменения также обнаруживаются при II типе ИССГ.
Особый интерес представило изучение характера секреторного иммунитета слезной жидкости, учитывая преимущественное и тотальное поражение слизистых оболочек при I типе ИССГ. Данные на рис. 10.
При I типе ИССГ в слезной жидкости выявлено многократное превышение уровня ТЫГ-а, sTNF-Rl, 1ЕЫ-у, рост этих цитокинов в слезной жидкости при II типе ИССГ был менее выражен. Установлено параллельное повышение в слезной жидкости содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота (М0,иМ03) при I типе ИССГ и несколько менее выраженное изменение при II типе ИССГ.
Рис. 9. Содержание цитокинов и конечных метаболитов N0 в слезной жидкости при I и II типах ИССГ
В целом при I типе ИССГ уровень цитокинов и метаболитов N0 в слезе был гораздо выше, чем в крови, что не характерно для II типа заболевания. Это свидетельствует о некотором отличии в патогенезе заболевания.
При изучении реактантов острой фазы, которые синтезируются в экстренном режиме по сигналу, подаваемому цитоки-нами, мы выявили высокий уровень острофазовых белков
Концентрация острофазных белков в слезной жидкости у больных с I и II типами ИССГ
Показатели (единицы измерения — г/л) Контроль (п = 25) Клиническая форма ИССГ
I тип ИССГ (п = 13) II тип ИССГ (п=27)
С-реактивный белок 0,74 0,705-0,775 3,400** 2,63-4,169 2,500* 1,592-3,408
Орозомукоид 0,01 0,009-0,011 0,355** 0,212-0,498 0,141* 0,091-0,190
С3 компонент комплемента 0,031 0,03-0,032 0,193* 0,144-0,243 0,148* 0,136-0,159
СЛ компонент комплемента 0,005 0,004-0,006 0,03** 0,025-0,004 0,016* 0,012-0,02
ос,-антитрипсин 0,13 0,12-0,14 0,063** 0,056-0,070 0,107* 0,106-0,111
* Р < 0,05 — достоверно относительно группы контроля. ** Р< 0,05 — достоверно относительно всех групп.
— доверительный интервал, в рамках которого находится 95% значений признака.
в слезной жидкости при I и II типе ИССГ. Данные представлены в таблице 2.
Растет уровень С-реактивного протеина, компонентов комплемента С, и С4, а также уровень орозомукоида. Надо отметить, что наиболее выраженные изменения количества и активности реактантов острой фазы воспаления, как и уровней флогогенных цитокинов, имеют место при I типе ИССГ, что объясняет быстрое расплавление роговицы и склеры с формированием в ней «чистого» язвенного дефекта, вплоть до керато-и склеромаляции.
Представленные данные, характеризующие характер им-мунобиохимических нарушений при I и II типах ИССГ, позволили выявить особенности патогенеза заболевания, представленные на рисунках 11 и 12.
Рис. 11. Схема патогенеза I типа ИССГ
В патогенезе I типа превалирующую роль играют ишемия тканей с активацией анаэробного гликолиза, повышенным коэффициентом гипоксии, со значительным увеличением концентрации продуктов пероксидации фосфолипидов при снижении активности ферментов антиоксидантной защиты, дис-регуляция иммунной системы с ростом концентрации РОФ, уровня цитокинов, моноцитов, эндотелиоцитов, нарушение
нитроксидергических процессов с трехкратным увеличением уровня конечных метаболитов оксида азота с аутоагрессией на мукозальном уровне.
дн ijji гуляния
ГДИЯ клеточного и гуморального
нтвллш'яощиг иммунич |;иихи:.1ичг:" киг им-мпгнии
II ТИП ИМММЮОНОГГН П1Ш1!ЫО» формы ССГ
Рис. 12. Схема патогенеза II типа ИССГ
II тип ИССГ обусловлен дисрегуляцией иммунной системы с дисбалансом активации лимфоцитов, снижением процессов апоптоза лимфоцитов, нарушением клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, моноцитов преимущественно на системном уровне.
На основании представленного патогенеза иммуноопос-редованного I и II типа ИССГ разработано патогенетически обоснованное, дифференцированное консервативное и хирургическое лечение 2-х типов заболевания.
Местное лечение I типа ИССГ в первую очередь направлено на купирование васкулита слезной железы периорби-тальными инъекциями ГК короткого и сочетанного действия длительным курсом в сочетании с Гепарином и Эмоксипином. Одновременно проводилось восстановление слезной пленки слезозамещающими лубрикантами (Ophtagel, Х^сНб^, Ну1о-Сотос!, \^с1-Сотос1, Систейн, Гипромелоза-П) постоянно.
Местное лечение II типа ИССГ отличалось назначением субконъюнктивальных инъекций ГК в сочетании с Гепарином и Эмоксипином с целью купирования васкулита сосудов конъюнктивы с эрозированием и изъязвлением роговицы в период обострения.
Восстановление слезной пленки у большинства больных этой группы происходило использованием слезозамещающих растворов (Lacrisyni, Lacrisifi, Tears Naturale, Оксиал, Дефислез), и лишь при тяжелом, часто рецидивирующем процессе назначались слезозамещающие лубриканты, а также антисептики, ингибиторы протеаз, регенераторные препараты в период обострения.
Общая терапия I типа ИССГ в остром периоде включала использование средних доз ГК — Tab. Prednisolone 30—60 mg/сут. (по согласованию с ревматологами) в сочетании с Tab. Methotrexate 7,5—15 mg/нед. или цитостатиками циклоспоринового ряда (Cyclosporin А до 2,5 mg/кг/сут.). В период ремиссии — поддерживающая доза ГК (Tab. Prednisolone 10 mg/сут.). В отличие от I типа при II типе назначались НПВС длительным курсом (Tab. Diclofenak 50 mg 3 раза в сутки, Tab. Nise 100 mg 2 раза в сутки). При тяжелом общем состоянии, прогрессиро-вании заболевания с изъязвлением роговицы и, особенно, при угрозе ее перфорации назначались средние дозы ГК в сочетании с цитостатиками (по согласованию с ревматологами).
Оценка эффективности проводимого лечения состояла не только в купировании клинических симптомов, но и подтверждалась лабораторными исследованиями.
Данные на рис. 13.
Рис. 13. Клинические критерии эффективности консервативного лечения I и II типа ИССГ по купированию процесса в сроки до 3 месяцев и более
В сроки через 3 месяца и более отмечалось снижение КГ, концентрации цитокинов и конечных продуктов метаболизма оксида азота и уровня реактантов острой фазы Отсутствие купирования воспалительного процесса к III месяцу соответствовало сохранению гипоксии и концентрации цитокинов, РОФ при I типе ИССГ, в то время как при II — КГ достигал почти уровня контрольных показателей, значительно снижались остальные показатели
На раннем этапе изучения ИССГ (до 2002 г) при прогрес-сировании заболевания, быстром лизисе роговицы, десцеме-тоцеле и ее перфорации выполнялись кератопластические операции- послойные (32), сквозные (21), тектонические по Пучковской (92) по абсолютным показаниям Анализ результатов данного вида хирургического лечения показал, что кератопластика дает неудовлетворительный эффект с развитием болезни трансплантата, его расплавление и осложнениями в виде формирования новых изъязвлений в зоне донорского материала или по краю трансплантата В связи с этим с 2002 г нами впервые при данной патологии глаза стала использоваться операция трансплантация криоконсервированной амнио-тической мембраны (ТАМ) в сочетании с блефарорафией
Амниотическую мембрану получали после обработки и криоконсервирования в Городском Био-медицинском центре г Челябинска
Техника операции. Амниотическую мембрану выкраивали размером на 4 мм больше диаметра роговицы, округлой формы Укладывали стромальной стороной амниона вверх и основной мембраной эпителия к роговице, подшивали 8 узловыми швами (7-0) трансконъюнктивально к эписклере В конце операции выполняли тарзорафию методом наложения 1 матрацного шва на среднюю часть век
Интраоперационные осложнения При подшивании амниоти-ческой мембраны часто имели место значительные субконъ-юнктивальные кровоизлияния, которые в короткие сроки рассасывались
Послеоперационные осложнения В послеоперационном периоде у б пациентов отмечено выпадение и ущемление части амниотической оболочки между веками У 34 больных наблюдалось рассасывание амниотической мембраны к концу 3-й недели, у 4 пациентов с осложненным течением чистой язвы рого-
вицы — к концу 1-й недели. Шов с век снимался через 21 день после операции.
Лишь у 4 пациентов в отдаленные сроки на фоне рецидива общего заболевания произошло повторное изъязвление роговицы.
Эффективность хирургического лечения представлена на рисунке 14.
ТАМ в сочетании с тарзоррафней
В — регенерация роговицы
Щ) — частичная регенерация роговицы
11 — повторные хирургические вмешательства
Рис. 14. Эффективность кератопластик (145 операций) и ТАМ (91 операция) в хирургическом лечении чистых язв роговицы при ИССГ
1. Впервые на большом клиническом материале (250 пациентов) определены особенности клиники различных типов иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза», установлены различия в патогенезе I и II типа ССГ, обоснован патогенетически ориентированный, дифференцированный подход к консервативному и хирургическому лечению ИССГ.
2. При I типе ИССГ (на фоне болезни Sjogren's — 8,4%) имеет место тяжелое поражение слизистых оболочек, кожи, экзокринных желез организма, включая слезные железы, вас-
кулит слезной железы с клинически выраженным нарушением слезопродукции, быстро прогрессирующая двусторонняя ксерофтальмия, которые развиваются в ранние сроки после дебюта общего заболевания, заболевание характеризуется непрерывно-рецидивирующим, осложненным течением II тип ИССГ отличается развитием поражения глаз на фоне многолетнего стажа ревматических заболеваний, с последующим поэтапным вовлечением в процесс фиброзной оболочки глаза, слезной железы, с вторичным васкулитом сосудов конъюнктивы, торпидным течением с возможностью осложнений III тип ИССГ при рубцовом поражении конъюнктивы (Аспае Rosacea, синдром Stevens — Johnson's), развивается на фоне системных аутоиммунных нарушений, при которых экзокрин-ные железы не подвергаются непосредственной атаке, сухость глаза связана с их вторичным вовлечением в патологический процесс
3 Изучение интенсивности и направленности гипоксии, активности пероксидации липидов и антиоксидантной системы позволило выявить изменения при I и II типе имму-ноопосредованной формы ССГ
3 1 при I типе ИССГ имеют место признаки выраженной гипоксии, как на мукозальном, так и системном уровнях с высокими показателями ПВК, МК, ЛДГ, повышенным коэффициентом гипоксии, в 2,5 и 1,3 раза превышающим уровень контрольной группы, на местном уровне значительно увеличена концентрация продуктов перекисного окисления фосфоли-пидов при снижении активности ангиоксидантной системы -СОД (в 10 раз), на системном уровне концентрация всех продуктов ПОЛ увеличена в 1,4—2 раза с умеренным снижением СОД (в 1,3 раза),
3 2 при II типе ИССГ усилена интенсивность анаэробного гликолиза повышен коэффициент гипоксии в 1,9 раз в слезной жидкости и в 1,2 раза в сыворотке крови, умеренно повышена концентрация всех продуктов перекисного окисления липидов на местном уровне на фоне снижения СОД (в 1,3 раза), состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты в крови соответствует изменениям при I типе ИССГ
4 Установлены изменения иммунологических показателей в сыворотке крови и слезной жидкости у пациентов с им-муноопосредованной формой ССГ
4 1 при I типе ИССГ установлены максимально выраженные нарушения иммунологических показателей в слезной жидкости, проявляющиеся ростом уровня цитокинов (ТОТ-а, зТЫЕ-Ю, 1РМ-у), конечных продуктов метаболизма оксида азота (Ы02 и ИОч), реактантов острой фазы, что отражает высокий эндогенный провоспалительный потенциал слезной жидкости и процессы аутоагрессии на уровне мукозального иммунитета,
4 2 II тип ИССГ характеризуется максимально выраженным нарушением системного иммунного гомеостаза с дисбалансом процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов за счет снижения числа иммуноцитов с готовностью к апоптозу и морфологическими проявлениями апоптоза, с нарушением цитокин- и нитроксидергической регуляции, с ростом уровня провоспалительных цитокинов (ТЫР-а, бТЫЕ-И, 11.-4), конечных стабильных метаболитов N0, усилением продукции острофазовых белков
5 Впервые в патогенезе I и II типа иммуноопосредован-нот ССГ установлена превалирующая роль ишемии, нарушение пероксидации липидов, снижение активности ферментов АОЗ, дисрегуляция иммунной системы, нарушение нитрокси-дергических процессов с аутоагрессией на мукозалыюм уровне II тин ИССГ обусловлен дисрегуляцией иммунной системы с дисбалансом активации лимфоцитов, снижением процессов апоптоза лимфоцитов, нарушением клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, моноцитов преимущественно на системном уровне
6 Определены показания и разработано патогенетически обоснованное, дифференцированное консервативное лечение иммуноопосредованного ССГ
6 1 Топическое лечение при I типе ИССГ в первую очередь направлено на купирование воспалительного процесса в слезной железе периорбитальными инъекциями ГК короткого и пролонгированного действия в сочетании с Гепарином и Эмоксипином длительным курсом с одновременным перманентным восстановлением слезной пленки слезозамещающи-чи лубрикантами,
6 2 Местное лечение в период обострения II типа ИССГ отличается назначением субконъюнктивальных инъекций тех же препаратов с целью купирования васкулита сосудов конъ-
юнктивы с восстановлением слезной пленки использованием слезозамещающих растворов,
6 3 Общим в местном лечении острой фазы воспаления при I и II типах ИССГ является применение ингибиторов протеаз и репаративных препаратов
7 Быстропрогрессирующее течение иммуноопосредо-ванной формы ССГ, осложнившееся развитием эрозий, изъязвлений, десцеметоцеле, микро- и макроперфорации роговицы, является абсолютным показанием для хирургического лечения Разработан метод трансплантации криоконсервиро-ванной амниотической мембраны в хирургическом лечении осложнений ИССГ Доказана его высокая эффективность Метод позволяет быстро получить полную регенерацию роговицы, улучшить остроту зрения, увеличить длительность ремиссии, уменьшить тяжесть рецидивов
8 Проведенный комплекс клинико-лабораторных исследований позволяет оптимизировать диагностику, консервативное и хирургическое лечение иммуноопосредованной болезни «сухого глаза»
1 Особенности клиники разных типов иммунозависи-мой формы ССГ определяют необходимость дифференцированного подхода к ведению пациентов с использованием клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования и консультаций специалистов разного профиля.
2 В диагностике, прогнозе течения ИССГ, эффективности терапии использовать двухмерное серошкальное эхоскани-рование, цитологическое изучение конъюнктивальных соско-бов, гистологическое исследование слезной железы, биохимические и иммунологические лабораторные исследования слезной жидкости и сыворотки крови
3 Лечение ИССГ проводят дифференцированно, на основе клинической картины, лабораторных исследований слезной жидкости и сыворотки крови При I типе ИССГ — слезоза-мещающие лубриканты, санирующие средства постоянно, при II типе — слезозамещающие растворы в период обострения
4 Усиление гипоксии поверхностных тканей глаза, повышение активности перекисного окисления фосфолипидов мембран клеток, нарушение антиоксидантой защиты тканей глаза, нарушение нитроксидергической регуляции определяет назначение антиоксидантных средств и препаратов, улучшающих метаболизм роговицы
5 Нарушение цитокинового профиля на мукозальном и системном уровнях, увеличение концентрации РОФ при ИССГ определяет целесообразность использования в медикаментозном лечении противовоспалительных и цитотоксических препаратов в виде периокулярных инъекций и общим курсом пожизненно при I типе заболевания, в период обострения — при II типе ИССГ
6 Разработанные абсолютные показания к хирургическому лечению (ТАМ и блефарорафия) позволяют получить полную регенерацию дефекта роговицы, улучшить остроту зрения, увеличить сроки ремиссии, уменьшить тяжесть рецидивов
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Тарасова, Л Н Клиника чистых язв роговицы различной локализации [Текст] / Л Н Тарасова, IO И Кудряшова //Вестн офтальмологии - 1999 - № 1 - С 29-31
2 Кудряшова, Ю И Особенности течения иммунопатологических язв роговицы с признаками вторичного инфицирования [Текст] / Ю И Кудряшова // Материалы VII науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 1999 - С 14-15
3 Кудряшова, Ю И Особенности иммунитета у больных с иммунопатологическими язвами роговицы [Текст] / Ю И Кудряшова, Л Н Тарасова // Актуальные проблемы клинической офтальмологии тез докл регион науч -практ конф Урала —Челябинск, 1999 —С 79—80
4 Кудряшова, Ю И Клиника иммунопатологических язв роговицы [Текст] / Ю И Кудряшова//Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования ма-териалыГУрал науч-практ конф — Челябинск, 1999 — С 151—152
5 Кудряшова, Ю И Особенности течения иммунопатологических язв роговицы с признаками вторичного инфицирования [Текст] / Ю И Кудряшова // Материалы VII научно-практической конференции Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 1999 — С 14—15
6 Кудряшова, Ю И Поражение роговицы при синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова, Л Н Тарасова //Актуальные проблемы клинической офтальмологии тез докл регион науч -практ конф Урала — Челябинск, 1999 — С 81—83
7 Кудряшова, Ю И Роговичный meltmg-syndrom, ассоциированный с синдромом Шегрена [Текст] / Ю И Кудряшова, Л Н Тарасова//I Международная конференция офтальмологов — Ашхабад, 2000 - С 156
8 Кудряшова, Ю И Клинико-иммунологические особенности иммунопатологических язв роговицы различной локализации [Текст] / Ю И Кудряшова, Л Н Тарасова // Тезисы докладов VII съезда офтальмологов России — М , 2000 —С 46—47
9 Кудряшова, Ю И Частота «чистых» язв роговицы за последнее десятилетие [Текст] / Ю И Кудряшова // Сборник научно-практических работ, Снежинск, 2000 — С 73—74
10 Кудряшова, Ю И Клиника синдрома «сухого глаза» при первичном и вторичном синдроме Шегрена [Текст] / Ю И Кудряшова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования материалы II Урал науч -практ конф - Челябинск, 2000 - С 150-153
11 Кудряшова, Ю И Результаты хирургического лечения центральных иммунопатологических язв роговицы [Текст] /Ю И Кудряшова // Материалы II Евро-Азиатской конференции по офтальмологии - Екатеринбург, 2001 - С 28-29
12 Кудряшова, Ю И Чистые язвы роговицы при синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз/ МНИИ глазных болезней им Гельм-гольца - М , 2001 - С 274-276
13 Кудряшова, Ю И Патогенетически ориентированное лечение иммунопатологических язв роговицы [Текст] /Ю И Кудряшова // Новые технологии микрохирургии глаза материалы XII науч -практ конф —Оренбург, 2001 —С 48—51
14 Кудряшова, Ю И Использование противовоспалительной терапии при лечении синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Новые технологии микрохирургии глаза материалы XII науч -практ конф — Оренбург, 2001 — С 44—48
15 Кудряшова, Ю И Козасеа-кегаиш при синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова//Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования материалы III Урал науч-практ конф — Челябинск, 2001 — С 89—90
16 Кудряшова, Ю И Чистые язвы роговицы при синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз / МНИИ глазных болезней им Гельм-гольца - М , 2001 - С 274-276
17 Кудряшова, Ю И Иммунопатологические язвы роговицы, ассоциированные с первичным и вторичным синдромом «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Материалы IX науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2001 - С 104-107
18 Кудряшова, Ю И Применение офтагеля в комплексном лечении синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Материалы науч -практ конф ММУ Няганской ГБ —Нягань, 2001 — С 78-80
19 Кудряшова, Ю И Роль слезной пленки, количественного и качественного состава в развитии синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова//Вестн офтальмологии — М , 2002 — №6-С 51-54
20 Кудряшова, Ю И Иммунологические особенности иммунопатологических язв роговицы различной локализации [Текст] / Ю И Кудряшова // Новые технологии диагностики, лечения и профилактики в клинике внутренних болезней обл науч -практ конф — Челябинск, 2002 - С 127-128
21 Кудряшова, Ю И Эффективность противовоспалительной терапии в лечении синдрома «сухого глаза» [Текст] /Ю И Кудря-
шова // Самарские лекции VI Международный семинар по вопросам пожилых - Самара, 2002 - С 382-385
22 Кудряшова, Ю И Некоторые аспекты патогенеза иммунопатологических язв роговицы периферической локализации [Текст] / Ю И Кудряшова // Современные технологии в диагностике и лечении сосудистой патологии органа зрения материалы науч-практ конф — Краснодар, 2002 — С 199—201
23 Кудряшова, Ю И Эффективность лечения васкулита сосудов конъюнктивы в сочетании с иммунопатологическими язвами роговицы периферической локализации [Текст] /Ю И Кудряшова // Современные технологии в диагностике и лечении сосудистой патологии органа зрения материалы науч -практ конф — Краснодар, 2002 - С 202-203
24 Кудряшова, Ю И Диагностические критерии первичного и вторичного синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Материалы X науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2002 — С 56—57
25 Кудряшова, Ю И Некоторые аспекты лечения первичного синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова, А А Разжи-вин // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования материалы IV Уральской науч -практ конф - Челябинск, 2002 - С 113-117
26 Кудряшова, Ю И Об эффективности использования заместит ельной гормональной терапии в комплексном лечении синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова, Е В Брюхина, Л Е Мельникова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования материалы IV Уральской науч -практ конф - Челябинск, 2002 - С 36-37
27 Кудряшова, Ю И Роль системных половых гормонов в развитии синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования материалы IV Уральской науч -практ конф — Челябинск, 2002 - С 111-113
28 Кудряшова, Ю И Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови и слезной жидкости при синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Материалы X науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2002-С 58-60
29 Кудряшова, Ю И Дисфункция мейбомиевых желез у пациентов с синдромом Sjogren's [Текст] / Ю И Кудряшова//Офтальмология в начале XXI века материалы юбил науч -практ конф - Саратов, 2002 - С 22-24
30 Кудряшова, Ю И Цитологические характеристики эпителия глазной поверхности при синдроме «сухого глаза» [Текст] /Ю И Куцря-
шова // Материалы науч -практ работ, посвященных 50-летнему юбилею ГКБ № 9 - Челябинск, 2002 - С 311-312
31 Кудряшова, Ю И Уровень лизоцима в слезной жидкости у больных с синдромом «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины — 2003 материалы науч -практ конф молодых ученых и специалистов - СПб , 2003 - С 83-85
32 Кудряшова, Ю И Разные клинические типы синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова// Материалы III ЕвроАзиатской конференции по офтальмологии — Екатеринбург, 2003 — С 73-75
33 Кудряшова, Ю И Особенности клиники, течения синдрома «сухого глаза» при системной патологии [Текст] /Ю И Кудряшова // Материалы XI науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2003 — С 53—55
34 Тарасова, Л Н Хирургическое лечение чистых язв роговицы при синдроме «сухого глаза» на фоне системных заболеваний [Текст] / Л Н Тарасова, Ю И Кудряшова // Новые технологии в лечении заболеваний роговицы материалы всероссийской науч-практ конф с международным участием — М , 2004 — С 673—678
35 Кудряшова, Ю И Трансплантация криоконсервированной амниотической мембраны в лечении чистой язвы роговицы при синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Симпозиум-конгресс молодых ученых «Синдром сухого глаза» — М , 2004 — С 694-697
36 Кудряшова, Ю И Состояние слезной железы и заднего уве-ального тракта при синдроме «сухого глаза» на фоне СЗСТ по данным 2-мерного ультразвукового сканирования [Текст] / Ю И Кудряшова // Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии материалы симп с междунар участием, посвящ 60-летию образования РАМН-М, 2004-С 114-116
37 Кудряшова, Ю И Показатели местного иммунитета у пациентов с синдромом «сухого глаза» на фоне системных заболеваний соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудряшова // XII науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2004 — С 70—72
38 Кудряшова, Ю И Влияние препарата «Видисик» на состояние прекорнеальной слезной пленки при симптоматическом синдроме «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова //XII науч -практ конф Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2004 - С 72-74
39 Кудряшова, Ю И Уровень антипротеолитических ферментов в слезной жидкости при синдроме «сухого глаза» на фоне системных заболеваний соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудря-
шова // Вестн Оренбургского гос университета — Оренбург, 2004 — С 238-239
40 Кудряшова, IO И Особенности клинических проявлений и лабораторных показателей при поражении органа зрения на фоне системных заболеваний соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудряшова, А. А Разживин // Воспалительные заболевания органа зрения, материалы межрегион науч -практ конф офтальмологов — Челябинск, 2004-С 114-117
41 Кудряшова, Ю И Комплексное лечение чистых язв роговицы при синдроме «сухого глаза» на фоне системных заболеваний [Текст] / Ю И Кудряшова // Воспалительные заболевания органа зрения материалы межрегион науч -практ конф офтальмологов — Челябинск, 2004 - С 112-113
42. Кудряшова, Ю И К вопросу о противовоспалительной терапии синдрома «сухого глаза» при диффузных заболеваниях соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудряшова //VIII Съезд офтальмологов России - M ,2005-С 112
43 Кудряшова, Ю И Особенности клинических проявлений поражения органа зрения на фоне системных заболеваний соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудряшова //IV Всероссийская школа офтальмолога - M , 2005 - С 358-364
44 Кудряшова, Ю И Трансплантация амниотической мембраны при «чистых» дефектах роговицы [Текст] / Ю И Кудряшова // Дистрофические заболевания органа зрения материалы XIV междунар Одесса — Генуя офтальмолог симп — Одесса, 2005 — С 63—64
45 Кудряшова, Ю И Уровень острофазовых белков в слезной жидкости при ССГ при клинически разных формах СЗСТ [Текст]/Ю И Кудряшова, Т В Алехина//Юбилейная науч-практ конф , посвященная 25-летию ГОУ ДПО УГМАДО — Челябинск, 2005-С 61-62
46 Пат 2287159 Российская Федерация, МПК G 01 N 33/48, А 61 F 9/01. Способ прогнозирования течения синдрома «сухого глаза» [Текст] / Л H Тарасова, Ю И Кудряшова, Г M Хакимова, заявитель и патентообладатель Уральская гос мед академия доп образования — №2005107113/15,заявл 14 03 05,опубл 10 1106,Бюл №31-6с
47 Кудряшова, Ю И Клинико-иммунологические особенности первичного и вторичного синдрома «сухого глаза» на фоне системных заболеваний соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудряшова // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов материалы науч -практ конф — M , 2005 — С 146—151
48 Кудряшова, Ю И Уровень острофазовых белков в слезной жидкости в динамике ССГ на фоне при клинически разных СЗСТ [Текст] / Ю И Кудряшова //XIII НПК Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза» — Екатеринбург, 2005 — С 48—50
49 Кудряшова, Ю И Прогноз течения синдрома «сухого глаза» при системных заболеваниях соединительной ткани по уровню острофазовых белков в слезной жидкости [Текст] / Ю И Кудряшова, Т В Алехина // Последипломное мед образование и наука — Челябинск, 2006 - Т 4, № 1 - Ч 1-С 42-43
50 Кудряшова, Ю И Оценка тяжести течения и эффективности лечения синдрома «сухого глаза» при системных заболеваниях соединительной ткани по уровню острофазовых белков в слезной жидкости [Текст] / Ю И Кудряшова, Т В Алехина // Офтальмология — М , 2006 - Т 3, № 2 - С 42-46
51 Кудряшова, Ю И Перекисное окисление липидов и ан-тиоксидантная защита при синдроме «сухого глаза», ассоциированного с системными заболеваниями соединительной ткани [Текст] / Ю И Кудряшова, Т В Алехина / / Материалы IV Евро-Азиатской конференции по офтальмологии — Екатеринбург, 2006 — С 218—219
52 Кудряшова, Ю И Роль иммуноопосредованного воспаления в развитии ССГ [Текст] / Ю И Кудряшова//Офтальмологический журнал — Одесса, 2006 — № 4, С 40—43
53 Кудряшова, Ю И Прогнозирование течения ССГ при системных заболеваниях соединительной ткани по результатам цитологического исследования состояния эпителия конъюнктивы [Текст] / Ю И Кудряшова // Вестник Оренбургского Государственного медицинского университета — Оренбург, 2006 — № 11 — С 169—170
54 Кудряшова, Ю И Лечение синдрома «сухого глаза» [Текст] / Ю И Кудряшова // Офтальмология — М , 2006 — Т 3, № 3 — С 18-22
55 Кудряшова, Ю И Клинико-иммунологическая характеристика синдрома «сухого глаза», ассоциированного с ревматическими заболеваниями [Текст] / Ю И Кудряшова// «Ерошевские чтения 2007» - Самара, 2007 - С 619-622
56 Кудряшова, Ю И Особенности клиники синдрома «сухого глаза» при системных аутоиммунных заболеваниях [Текст] / Ю И Кудряшова // Офтальмология - М , 2007 -Т 4, № 2 - С 52-58
57 Тарасова, Л Н Краевая чистая язва роговицы в ассоциации с узелковым периартериитом [Текст] / Л Н Тарасова, Ю И Кудряшова // Офтальмоиммунология итоги и перспективы материалы Всерос науч -практ конф — М , 2007 — С 45—49
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ
АОЗ антиокислительная защита
АОС антиоксидантная система
ДК диеновые конъюгаты
ИССГ иммуноопосредованная форма ССГ
КГ коэффициент гипоксии
КДсСТ кетодиеновые с сопряженными триеновыми _
МДА малоновый диальдегид
мк молочная кислота
НИИ научно-исследовательский институт
пвк пировиноградная кислота
пол перекисное окисление липидов
РАМН Российская академия медицинских наук
РОФ реактанты острой фазы
сж слезная жидкость
ск сыворотка крови
СРБ С-реактивный белок
ссг синдром «сухого глаза»
ТАМ трансплантация амниотической мембраны
ЦИК циркулирующие иммунные комплексы
ЦНИЛ Центральная научно-исследовательская
шо шиффовые основания
СН50 комплемент, соответствующий 50% гемолизу _
1§А иммуноглобулин А
18С иммуноглобулин С
1§М иммуноглобулин М
вТОТ-Ю растворимый рецептор к фактору некроза
ТОТ-сс фактор некроза опухоли-альфа
На правах рукописи
Кудряшова Юлия Ивановна
ИММУНООПОСРЕДОВАННАЯ ФОРМА СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ,
ПАТОГЕНЕЗ, КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
14 00 08 — Глазные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Челябинск — 2007 г
Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия» Лицензия № 01906 Отпечатано в полиграфическом центре "ПРИНТМЕД" Подписано к печати 09 11 07 г Объем 2 пл Формат 64x84 Гарнитура «Ые\¥Ва5кегуШеС» Бумага для офисной техники, 80 мг/Чг Тираж 100 экз
Оглавление диссертации Кудряшова, Юлия Ивановна :: 2008 :: Москва
1. Обзор литературы
1.1. «Современные представления о синдроме «сухого глаза»
1.2. Структура слезной пленки
1.3. Классификации ССГ
1.4. Клинические проявления иммунозависимой формы ССГ
1.5. Патогенез ССГ
1.5.1. Иммунологические аспекты патогенеза ССГ
1.5.2. Белки острой фазы слезной жидкости при синдроме «сухого глаза»
1.5.3. Роль перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты мембран клеток в развитии воспалительного процесса при
1.6. Принципы лечения синдрома «сухого глаза»
2. Материал и методы исследования
2.1. Материал клинического исследования
2.2. Методы клинико-инструментального исследования
2.3. Биохимические методы исследования сыворотки крови и слезной жидкости
2.4. Иммунологические методы исследования в сыворотке крови и слезной жидкости
2.5. Статистические методы обработки результатов исследования
3. Клиника иммуноопосредованной формы ССГ 78 3.1 Л тип иммуноопосредованного ССГ
3.2. II тип иммуноопосредованного ССГ
3.3. III тип иммуноопосредованного ССГ
4. Интенсивность и направленность гликолиза, пероксидации липидов и активность антиоксидантной системы при 112 иммуноопосредованном ССГ
4.1. Интенсивность и направленность гликолиза, пероксидации липидов и активность антиоксидантной системы при иммуноопосредованном ССГ
4.2. Интенсивность и направленность гликолиза, пероксидации липидов и активность антиоксидантной системы при иммуноопосредованном ССГ в сыворотке крови
5. Характеристика клеточного, гуморального и мукозального компартментов иммунной системы у больных при 132 иммуноопосредованной форме синдрома «сухого глаза»
5.1. Характеристика системного иммунитета при иммуноопосредованной форме синдрома «сухого глаза»
5.2. Характеристика местного иммунитета при иммуноопосредованной форме синдрома «сухого глаза»
6. Острофазовые белки слезной жидкости у больных с иммуноопосредованным синдромом «сухого глаза»
7. Лечение иммуноопосредованной формы ССГ
7.1. Лечение I типа иммуноопосредованной формы ССГ
7.2. Лечение II типа иммуноопосредованной формы ССГ
7.3. Лечение III типа иммуноопосредованной формы ССГ
7.4. Хирургическое лечение иммуноопосредованной формы ССГ 187 Заключение и обсуждение полученных результатов 195 Выводы 215 Практические рекомендации 218 Список использованной литературы
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Кудряшова, Юлия Ивановна, автореферат
Дефиниция. Синдром «сухого глаза» - комплекс признаков клинически выраженного или латентного роговичного либо роговично-конъюнктивального ксероза, обусловленного длительным нарушением стабильности слезной пленки [Е.А.Егоров, 2004], который согласно МКБ-10 - международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем входит в VII класс болезней век, слезных путей и глазницы (Н00-Н06) - Н04.1.
Актуальность исследования. Большое внимание офтальмологов к данной проблеме связано с высокой распространенностью синдрома «сухого глаза», который по данным литературы представлен широким диапазоном (от 17% до 67% среди пациентов офтальмологического профиля) [8, 136, 143, 189, 194, 201, 204], определяется четкая тенденция к увеличению его частоты (по данным ряда исследователей число пациентов, страдающих от этого состояния, постоянно растет и этот показатель за последние десятилетия удвоился) [136, 195], причем частота встречаемости синдрома "сухого глаза" в популяции коррелируется с увеличением возраста пациентов [151]. Возможно, что такие противоречивые данные по распространенности ССГ объясняются разнородностью изучаемых групп: от пациентов с впервые диагностированным заболеванием до больных, длительно страдающих ССГ. Кроме того, актуальность связана с недостаточной осведомленностью практических врачей о многообразии клинических проявлений, методах диагностики и лечения этой патологии органа зрения [11].
Изучению синдрома «сухого глаза» посвящено большое количество исследований отечественных и зарубежных авторов, в которых с разных позиций рассматриваются патогенез и механизмы развития поражения роговицы, связанные с нарушением слезопродукции. Несмотря на продолжающиеся исследования причин этих нарушений, точный механизм развития синдрома «сухого глаза» и изъязвлений роговицы при этом заболевании до сих пор не выяснен [91, 93, 149]. Имеются указания на то, что в основе развития этой патологии лежит комплексный, гетерогенный, многофакторный механизм [45, 46, 89, 93].
Установлены различные причины синдрома «сухого глаза»: нарушение механизма функционирования многокомпонентной прекорнеальной пленки, касающееся любого ее звена: слезопродукции, распределения по глазной поверхности, структуры каждого ее слоя, скорости испарения слезной жидкости, интенсивности процесса отщепления отмирающих клеток эпителия [88, 173, 204]. Иммунноопосредованный воспалительный генез синдрома «сухого глаза», хроническая иммунная стимуляция конъюнктивального эпителия и железистых структур подтверждается рядом авторов обнаружением в слезе высоких концентраций цитоксинов, воспалительных цитокинов, закодированных воспалительных цитокинов опухолевого некроза. Дальнейшее патологическое усиление экспрессии или даже сверхэкспрессия этих маркеров воспаления, возможно, дестабилизирует равновесие глазной поверхности, приводя к дальнейшему воспалению и клеточному разрушению [35, 109, 125, 136, 143, 147, 169, 175, 184, 204, 205, 229]. Отмечена взаимосвязь изъязвления роговицы при ССГ с системными ревматическими заболеваниями [100, 126, 141], а также первичными иммунодефицитами — группой разнообразных нарушений и заболеваний, связанных с иммунной недостаточностью и дефектами в иммунной системе [45, 96].
Многие теории предполагают, что в основе возникновения ССГ с повреждением глазной поверхности лежит гиперчувствительность тканей глаза [48, 58, 73, 76, 216], локальная (ограниченная) сухость его поверхности [53], нарушение продукции коллагеназы [69] и перилимбальная ишемия, так называемый, некротический ишемический синдром [77, 97]. В литературе имеются свидетельства, что местное воспаление системного характера (иммунокомпрометирующие аутоиммунные заболевания, медиатор-опосредованный воспалительный процесс) может быть важным причинным фактором для развития иммуноопосредованной формы синдрома «сухого глаза» [50, 105, 109, 143, 153, 154, 172, 174, 189, 193, 204, 206, 207].
С помощью современных генетических методов получены доказательства участия HLA в предрасположенности к развитию аутоиммунных болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью. Другой возможный патогенетический механизм развития иммуноопосредованной формы ССГ — аутоиммунный феномен в результате молекулярной мимикрии между микробной инфекцией и собственными антигенами, что может являться пусковым агентом в запуске патологического процесса.
Разработан ряд классификаций данной патологии органа зрения, среди которых наиболее полной является принятая в 2003 году в Мадриде на международном симпозиуме: «Сухой глаз»: наиболее частый синдром в офтальмологии» современная этиологическая классификация синдрома «сухого глаза» и рекомендованная к широкому практическому использованию. В ней особый интерес представляет иммунозависимая форма ССГ как наиболее тяжелый вариант данного заболевания, включающая 4 типа: I тип ССГ на фоне болезни Шегрена; II тип ССГ, ассоциированный с аутоиммунными ревматическими заболеваниями; III тип - аутоиммунные нарушения, при которых экзокринные железы не подвергаются непосредственной атаке, а экзокринную сухость вызывают окружающие их пораженные ткани - глазной рубцовый пемфигус, глазной рубцовый пемфигус, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона, Acnae Rosacea; IV тип -болезнь трансплантата.
Описание клиники ССГ имеет многовековую историю. Сведения о заболеваниях, сопровождающихся сухостью глаз, имеются в талмудах древних иудеев, трудах Гиппократа, Цельса (I век до н.э.), Хонейн ибн Исхака, Абу-Али-Ибн-Сины (Авиценны), более подробное описание клиники дают Бартиш (XVI век), Платнер (XVIII век). В первой половине XIX века появились работы, в которых ксероз рассматривался как результат гибели слезопродуцирующих желез (Schmidt, 1803; Benedict, 1824; Weber, 1849). В середине этого же столетия из сборного понятия «ксерофтальмия» выделился симптомокомплекс ксероза конъюнктивы и роговицы с обычным исходом в слепоту.
Впервые подробно описал «сухой синдром» (синдром «сухой кожи» неясной этиологии - ксеродерматоз) в тесной взаимосвязи с сухостью глаз французский дерматолог H.E.Gougerot в 1925 г. В офтальмологической литературе проявления «сухого глаза» (сухость, снижение остроты зрения, точечные и нитчатые кератиты, изъязвления роговицы) в ассоциации с общими системными аутоиммунными заболеваниями представил и ввел термин «сухого кератоконъюнктивита» шведский офтальмолог H.S.Sjogren в 1933 г. [Энциклопедический словарь, М., Советская энциклопедия, 1982, Т.1, с. 321].
В диагностике ССГ, помимо клинических проявлений, используются разработанные в последние годы функциональные пробы Ширмера, Норна, цитологические методы исследования. Несмотря на то, что в литературе имеются сведения об изменениях в эпителии поверхностных тканей глаза при ССГ, степени кератинизации клеток, не разработан прогноз течения заболевания по стадии метаплазии клеточного состава.
Доказательством взаимосвязи системного аутоиммунного процесса и развития тяжелых прогрессирующих форм ССГ могли бы быть исследования местного иммунного статуса, уровня острофазовых белков, антиферментов, а также белкового состава, состояния пероксидации липидов клеточных мембран и уровня антиоксидантной защиты тканей глаза в слезной жидкости. Однако мы не нашли таких работ ни в отечественной, ни в зарубежной литературе. Такие данные могут помочь в прогнозе течения заболевания, адекватной местной терапии, в сочетании с системным противовоспалительным лечением.
Несмотря на длительный период изучения иммуноопосредованного синдрома «сухого глаза», большого количества исследований, посвященных разным аспектам заболевания, остаются до конца не выясненными особенности клиники разных типов ССГ; недостаточно изучен иммунопатогенез на системном, а, особенно, на топическом уровне. Следовательно, не разработано патогенетически обоснованное, дифференцированное медикаментозное и хирургическое лечение данного заболевания.
Изучение данных аспектов иммуноопосредованной формы ССГ представляет высокую актуальность в диагностике и лечении разных типов ССГ, предотвращении развития осложнений, что и определяет цель дальнейшего исследования.
Цель исследования: оптимизация диагностики, патогенетически обоснованного, дифференцированного лечения, разработка схем патогенеза разных типов иммуноопосредованной формы ССГ на основе клинико-лабораторных исследований.
1. Изучить частоту встречаемости, особенности клиники и характера течения разных типов иммуноопосредованной формы ССГ.
2. Оценить степень гипоксии тканей на местном и системном уровнях по интенсивности и направленности гликолиза при I и II типе ИССГ.
3. Исследовать состояние перекисного окисления липидов биологических мембран клеток и активность ферментов антиоксидантной системы в патогенезе I и II типа ИССГ.
4. Изучить цитокин- нитроксидергические нарушения на уровне секреторного компартмента и состояние общего иммунитета при I и II типе ИССГ.
5. Определить концентрацию реактантов острой фазы на местном уровне при I и II типе ИССГ.
6. Разработать схему патогенеза I и II типа ИССГ на основе клинико-лабораторных исследований.
7. Разработать патогенетически обоснованное медикаментозное лечение ССГ, определить показания к хирургическому лечению заболевания и изучить его эффективность.
Научная новизна исследования:
- Выявлена частота разных типов иммунноопосредованной формы ССГ, распределение пациентов по полу и возрасту. На основании большого клинического материала и длительного наблюдения описаны особенности клиники и характер осложнений разных типов ССГ.
- Представлены данные 2-мерного эхосканирования тканей орбиты и глаза, позволяющие своевременно диагностировать изменения слезной железы и прогнозировать осложнения.
- Описаны изменения эпителия поверхностных тканей глаза при ССГ, степень метаплазии и кератинизации клеток для прогнозирования течения заболевания.
- Впервые установлены нарушения анаэробного гликолиза с активацией ПОЛ и снижением АОЗ, характер изменений клеточного и гуморального иммунитета, процессов апоптоза, с дисрегуляцией системы цитокинов и моноцитов, концентрации РОФ у пациентов с иммунноопосредованной формой ССГ. При I типе ССГ превалируют иммуно-биохимические нарушения преимущественно на мукозальном уровне иммунной системы с высокой концентрацией ЮТа, бЮТ-Ю, ШЫ-у, конечных метаболитов оксида азота, острофазовых реакций в слезной жидкости. При II типе ССГ нарушения преимущественно на системном уровне: со снижением общего количества лимфоцитов в циркулирующей крови, процессов апоптоза лимфоцитов; выявлены изменения на уровне клеточного и гуморального иммунного ответа, выявлен существенный рост концентрации иммуноглобулинов первичного иммунного ответа (1вМ), а также уровня ^А, максимальное количество ЦИК и минимальный уровень общей активности комплемента.
Доказана эффективность комплексного патогенетически обоснованного лечения иммуноопосредованного ССГ. Разработаны принципы дифференцированного медикаментозного лечения I и II типа ССГ.
Разработаны показания к хирургическому лечению иммунозависимого ССГ с использованием трансплантации амниотической мембраны, исследована эффективность разных видов операций.
Практическая значимость работы:
Установленные особенности клиники разных типов иммуноопосредованного ССГ позволят практическим офтальмологам своевременно диагностировать данную форму ССГ.
- В диагностике иммуноопосредованного ССГ высокоинформативным является цитологический метод исследования эпителия поверхностных тканей глаза, 2-мерная эхография слезной железы.
- Выявление ишемии, нарушение антиоксидантной защиты тканей глаза дает возможность своевременно проводить патогенетически ориентированное лечение.
- Сведения о состоянии местного и системного иммунитета расширяют возможности ранней диагностики иммуноопосредованной формы заболевания, прогноза типа течения заболевания и проведения контроля за эффективностью медикаментозного лечения.
- Использование дифференцированного консервативного лечения позволяет в короткие сроки купировать острое и контролировать хроническое течение ССГ, сократить частоту осложнений.
- Метод хирургического лечения осложнений ССГ «Трансплантация криоконсервированной амниотической мембраны» дает возможность сохранения глазного яблока как анатомического органа, способствует быстрому и прозрачному заживлению дефектов роговицы, а значит уменьшает процент инвалидизации и слепоты.
Положения, выносимые на защиту:
1. Комплексная диагностика иммуноопосредованной формы ССГ основана на офтальмологическом обследовании с использованием функциональных проб, цитологическом исследовании состояния эпителия конъюнктивы, серошкальном эхосканировании слезной железы и внутренних оболочек, биохимическом и иммунологическом исследовании слезной жидкости и сыворотки крови.
2. I тип ИССГ вызывается васкулитом слезопродуцирующих структур, с их лимфоплазмоклеточной инфильтрацией, нарушением иммунного статуса преимущественно на местном уровне при системном аутоиммунном заболевании - болезни Sjogren's. II тип ИССГ, ассоциируется с ревматическими заболеваниями, характеризующихся поражением соединительной ткани, в том числе роговицы, склеры, конъюнктивы, вторично вовлекая в воспалительный процесс слезную железу, сосуды конъюнктивы, вызывая воспаление и повреждение поверхностных тканей глаза.
3. В основе лечения I типа ССГ лежит местное противововоспалительное лечение, перманентное моделирование и восполнение слезной пленки слезозамещающими лубрикантами, антисептическая защита, репаративная терапия; глюкокортикоиды в средних дозах в период обострения с постоянным использованием поддерживающих доз ГК.
4. В основе лечения I типа ССГ лежит перманентное моделирование и восполнение слезной пленки, местное противововоспалительное лечение, антисептическая защита, репаративная терапия, средние дозы ГК в период обострения, поддерживающая терапия ГК в период ремиссии.
5. При II типе ССГ в терапии превалирует местное и системное использование малых доз противовоспалительных средств; как симптоматическое лечение в период обострения - слезозамещающие, репаративные, антисептические препараты.
6. При осложнениях использовать современные методы хирургического лечения - трансплантацию амниотической мембраны в сочетании с блефарорафией.
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммуноопосредованная форма синдрома "сухого глаза": особенности клиники, патогенез, комплексное лечение"
1. Иммуноопосредованная форма ССГ у 250 больных представлена 4 клинически разными типами заболевания: I тип на фоне болезни Sjogren's -8,4%; II тип, ассоциированный с ревматическими заболеваниями - 85,6%; III тип при рубцовом поражении конъюнктивы (Acnae Rosacea, синдром Stevens-John son's) - 6%; IV тип - болезнь трансплантата - 142 (97,9%) из 145 кератопластик. Выявлены особенности клиники всех типов заболевания, установлены различия в патогенезе I и II типа ССГ, обоснован патогенетически ориентированный, дифференцированный подход к лечению I и II типа заболевания.
2. Особенностями клиники I типа ССГ является поражение слизистых оболочек и экзокринных желез организма, включая слезные железы с клинически выраженным нарушением слезопродукции, дестабилизацией прекорнеальной слезной пленки, одновременным двусторонним поражением и ксеротическим изменением конъюнктивы, роговицы, характеризуется непрерывно-рецидивирующим типом течения, приводящим к тяжелым осложнениям; II тип заболевания отличается системным характером поражения с последующим вовлечением в процесс фиброзной оболочки глаза, экзокринных желез, с васкулитом сосудов конъюнктивы, поэтапным заболеванием обоих глаз, рецидивирующим типом течения; III тип ССГ развивается на фоне аутоиммунных нарушений, при которых экзокринные железы не подвергаются непосредственной атаке, сухость глаза связана с их вторичным вовлечением в патологический процесс.
3. При I типе ССГ выявлены признаки выраженной гипоксии, как на мукозальном, так и системном уровнях с высокими показателями ПВК, МК, ЛДГ, повышенным коэффициентом гипоксии, в 2,5 и 1,3 раза превышающим уровень контрольной группы. На местном уровне значительно увеличена концентрация продуктов перекисного окисления фосфолипидов при снижении активности антиоксидантной системы - СОД (в 10 раз); на системном уровне концентрация всех продуктов ПОЛ увеличена в 1,4 - 2 раза с умеренным снижением СОД (в 1,3 раза).
4. При I типе ССГ установлены максимально выраженные нарушения иммунологических показателей в слезной жидкости, проявляющиеся ростом уровня цитокинов (ТЫБ-а, бЮТ-Ю, №N-7), конечных продуктов метаболизма оксида азота (1чЮ2 и N03), реактантов острой фазы, что отражает высокий эндогенный провоспалительный потенциал слезной жидкости и процессы аутоагрессии на уровне мукозального иммунитета.
5. При II типе ССГ усилена интенсивность анаэробного гликолиза: повышен коэффициент гипоксии в 1,9 раз в слезной жидкости и в 1,2 раза в сыворотке крови. Умеренно повышена концентрация всех продуктов перекисного окисления липидов на местном уровне на фоне снижения СОД (в 1,3 раза). Состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты в крови соответствует изменениям при I типе ССГ.
6. II тип характеризуется максимально выраженным нарушением системного иммунного гомеостаза с дисбалансом процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов за счет снижения числа иммуноцитов с готовностью к апоптозу и морфологическими проявлениями апоптоза, с нарушением цитокин- и нитроксидергической регуляции, с ростом уровня провоспалительных цитокинов (ТЫБ-а, бТЫБ-Я, 1Ь-4), конечных стабильных метаболитов N0, усилением продукции острофазовых белков.
7. Патогенетически обосновано дифференцированное местное лечение иммуноопосредованного ССГ I и II типа: топическое лечение при I типе ИССГ в первую очередь направлено на купирование воспалительного процесса в слезной железе периорбитальными инъекциями ГК короткого и пролонгированного действия в сочетании с Гепарином и Эмоксипином длительным курсом с одновременным перманентным восстановлением слезной пленки слезозамещающими лубрикантами; местное лечение в период обострения II типа ССГ отличалось назначением субконъюнктивальных инъекций тех же препаратов с целью купирования васкулита сосудов конъюнктивы с восстановлением слезной пленки использованием слезозамещающих растворов. Общим в местном лечении острой фазы воспаления при 1 и 2 типах ИССГ является применение ингибиторов протеаз и репаративных препаратов.
8. Быстропрогрессирующее течение ИССГ, осложнившееся развитием изъязвления, десцеметоцеле, микро- и макроперфорации роговицы, является абсолютным показанием для хирургического лечения. Установлены существенные преимущества трансплантации амниотической мембраны перед кератопластикой, позволяющей получить полную регенерацию роговицы, увеличить длительность ремиссии, сократить частоту и уменьшить тяжесть последующих рецидивов.
1. Особенности клиники разных типов иммунозависимой формы ССГ определяют необходимость дифференцированного подхода к ведению пациентов с использованием клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования и консультации специалистов разного профиля.
2. В диагностике, прогнозе течения ССГ, эффективности терапии использовать 2-мерное серошкальное эхосканирование, цитологическое изучение состояния эпителия конъюнктивы, биохимические и иммунологические лабораторные исследования слезной жидкости и сыворотки крови.
3. Лечение ССГ проводят дифференцированно, на основе клинической картины, лабораторных исследований слезной жидкости и сыворотки крови.
4. Усиление гипоксии поверхностных тканей глаза, повышение активности перекисного окисления фосфолипидов мембран клеток, нарушение антиоксидантой защиты тканей глаза, нарушение нитроксидергической регуляции определяет назначение антиоксидантных средств и препаратов, улучшающих метаболизм роговицы.
5. Нарушение цитокинового профиля на мукозальном и системном уровнях доказывает целесообразность использования в медикаментозном лечении противовоспалительных и цитотоксических препаратов в виде периокулярных инъекций и общим курсом.
6. Лечение слезозамещающими лубрикантами и санирующими препаратами I типа ССГ должно проводиться постоянно.
7. II тип ССГ требует постоянного системного лечения противовоспалительными препаратами: в период обострения в усиленном режиме, в период ремиссии в поддерживающих дозах.
8. Разработанные абсолютные показания к хирургическому лечению (ТАМ и блефарорафия) позволяют получить более прозрачное заживление дефекта роговицы, увеличить сроки ремиссии, сократить частоту и уменьшить тяжесть последующих рецидивов.