Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста: частота регистрации, факторы формирования

С целью изучения частоты регистрации и факторов формирования кардиоваскулярных синдромов дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста было проведено комплексное обследование 549 пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани.

To study the frequency registration and factors of cardiovascular syndromes connective tissue dysplasia among young persons was carried out a comprehensive survey 549 patients with signs of connective tissue dysplasia.

Дисплазии соединительной ткани — вариант наследственной патологии с полиморфной клинической картиной от недифференцированных до синдромных форм, широко распространенный в популяции. Проявления дисплазии соединительной ткани вследствие всеобъемлющего распространения соединительной ткани полиорганны и включают, в частности, сердечно-сосудистые синдромы, которые могут нести непосредственную угрозу жизни и здоровью пациентов вследствие прогрессирующего течения и развития осложнений [1–3]. Представления о формировании кардиоваскулярных изменений при дисплазии соединительной ткани, а также знания о факторах, влияющих на их формирование и прогредиентное течение, представляются недостаточными, направление изучения клинико-патогенетических особенностей структурно-функциональных изменений сердца и сосудов с дифференцированной оценкой влияния внесердечных факторов остается нереализованным. Целью настоящего исследования было изучение частоты регистрации и факторов формирования кардиоваскулярных синдромов дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста.

В соответствии с критериями включения (наличие признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани; возраст 18–45 лет; подписанное информированное согласие) и исключения (употребление наркотических средств, злоупотребление алкоголем на момент включения; наследственные синдромы патологии соединительной ткани у пациента и/или родственников первой линии родства) в исследование было включено 549 человек, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани (330 (60,11%) мужчин; средний возраст 23,51 ± 8,67 (95% ДИ 22,78–24,24)). Проявления дисплазии соединительной ткани включали признаки со стороны костно-мышечной (100,00%), сердечно-сосудистой (74,49%), мочеполовой (15,85%), пищеварительной (14,75%) и дыхательной систем (21,68), проявления со стороны кожи (30,78%) и органа зрения (21,86%). У абсолютного большинства пациентов (88,71%, 95% ДИ 85,69–91,17; n = 487) проявления затрагивали 2–4 системы. Средний диагностический коэффициент составил 28,84 ± 10,76 (95% ДИ 27,94–29,74). Комплексное обследование включало проведение двухмерной и трехмерной эхокардиографии (ЭхоКГ), допплер-ЭхоКГ (аппарат ARTIDA, Toshiba, Япония), велоэргометрии (стресс-тест кардиографическая система X-SCRIBE I, Mortara, США), ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы и интракраниальных артерий мозга (прибор Pioneer TC8080, EME/Nicolet), дуплексного сканирования экстракраниальных артерий (кардиоваскулярный ультразвуковой сканер экспертного класса Vivid-4, General Electric) по общепринятым методикам. Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием пакета программ Statistica 12,0 (StatSoft). Критическое значение уровня значимости (р) принималось равным 5%.

Традиционно описываемые проявления сосудистого синдрома дисплазии соединительной ткани — диспластикозависимая патология вен и артерий [4] — регистрировались у 388 пациентов (70,67%; 95% ДИ 66,63–74,41). Наиболее частыми проявлениями сосудистого синдрома были венозная патология и патология позвоночных артерий, более редкой — патология аорты (табл. 1).

Диспластикозависимая патология позвоночных артерий в части случаев (n = 31; 9,81%; 95% ДИ 6,86–13,77) сочеталась c малыми аномалиями развития (гипоплазия позвоночных артерий), у 1 пациента — с извитостью внутренней сонной артерии, еще в 1 случае — с интракраниальной артериовенозной мальформацией. Патология позвоночных артерий повышала шанс выявления такой аномалии развития, как полностью разомкнутый виллизиев круг, в 2 раза (χ 2 = 6,814; р = 0,001; OR 2,19 (95% ДИ 1,20–4,05)). Среди пациентов с патологией артерий (артерии головы и шеи, патология аорты) значимо преобладали мужчины (n = 193; 59,20%; 95% ДИ 53,63–64,55; n = 133; 40,80; 95% ДИ 35,45–46,37; соответственно — мужчины и женщины; р = 0,000). В полном соответствии с данными литературы, в группе пациентов с венозной патологией доминировали женщины (n = 135; 69,59%; 95% ДИ 62,52–75,87) [5]. Женский пол повышал шанс развития венозной патологии в 7 раз (χ 2 = 108,44; р = 0,000; OR 7,38 (95% ДИ 4,90–11,14)). Шанс развития венозной патологии повышался также при наличии диагностического коэффициента дисплазии соединительной ткани «≥ 23» в 1,7 раза (χ 2 = 6,66; р = 0,011; OR 1,65 (95% ДИ 1,12–2,43)), при наличии диспластикозависимых изменений кожи — в 2 раза (χ 2 = 14,125; р = 0,001; OR 2,10 (95% ДИ 1,41–3,12)).

Аритмический синдром выявлялся у 69,95% пациентов (n = 384) и был представлен чаще нарушениями ритма (n = 368; 95,83%, 95% ДИ 93,18–97,52) и реже — нарушениями проводимости (n = 49; 12,76%; 95% ДИ 9,67–16,61; р = 0,000) (табл. 2).

Аритмический синдром в 52,60% случаев (n = 202; 95% ДИ 47,48–57,67) сочетался с наличием диспластикозависимых клапанных изменений, в 61,98% случаев (n = 238; 95% ДИ 56,90–66,82) — с сосудистым синдромом. Среди пациентов с аритмическим синдромом было достоверно больше мужчин, чем в группе «аритмии–» (n = 253; 65,89% (95% ДИ 60,88–70,58) и n = 77; 46,67% (95% ДИ 38,93–54,57) соответственно; χ 2 = 17,27; р = 0,000). Мужчины имели в 2 раза больший шанс развития аритмического синдрома, чем женщины: OR 2,21 (95% ДИ 1,46–3,26), также как и пациенты с более высоким значением диагностического коэффициента: показатель «≥ 26» увеличивал шанс развития аритмического синдрома в 1,7 раза (χ 2 = 7,85; р = 0,006; OR 1,73 (95% ДИ 1,17–2,54)). Также шанс развития аритмии увеличивался в 9 раз при значении дисперсии коррегированного интервала QT ≥ 50 мс (OR 8,84 (95% ДИ 4,79–16,59)). Наличие отклонений циркадного индекса повышало шанс возникновения аритмий в 3 раза (OR 3,39 (95% ДИ 2,1–5,45)). У каждого второго пациента с нарушением ритма (55,73%; 95% ДИ 50,60–60,74) определялись неспецифические изменения процессов реполяризации миокарда, что было значимо чаще, чем в группе «аритмии–» (χ 2 = 50,49; р = 0,000). Аритмический синдром повышал шанс обнаружения реполяризационных нарушений в 4 раза (OR 4,36 (95% ДИ 2,81–6,76)). Трактовка данного наблюдения, по меньшей мере, неоднозначна. По мнению В. М. Яковлева с соавт. (2011) аберрация реполяризации ST-T при нарушениях восстановления потенциала действия может рассматриваться как следствие реализации эндогенных патологических электрофизиологических и биофизических механизмов, таких как суправентрикулярные и желудочковые очаги гетеротопии, очаговая патология проводящей системы [4]. В этом контексте реполяризационные нарушения — маркер указанных вариантов аритмий. В нашем наблюдении, в частности, желудочковая и суправентрикулярная экстрасистолия по данным Холтер-ЭКГ, действительно, регистрировалась достаточно часто (n = 172 (31,33%; 95% ДИ 27,50–35,42)) и в 51,91% (95% ДИ 45,18–60,51) случаев сочеталась с аберрацией реполяризации. Для выявления зависимостей между формированием аритмического синдрома и рассматриваемыми параметрами была проведена процедура логит-регрессионного анализа. В итоге в корреляционную матрицу (показатели логит-модели: χ 2 = 144,983; df = 3; р = 0,000, OR 8,310; perc. correct 77,23%) были включены 3 параметра — циркадный индекс (ЦИ), дисперсия коррегированного интервала QT, индексированный конечно-диастолический размер левого желудочка. В итоге соответствующее уравнение логит-регрессии «аритмии f (z) = 1/ (1 + exp (–((0,133)QTсD + (–1,486)ЦИ + (–0,781)иКДР))» позволило с приемлемым уровнем корректной оценки определять риск развития нарушений ритма. Например, для пациента с параметрами QTcD 61 мс, ЦИ 1,33 и иКДР 2,61 f (z) = 0,961, т. е. вероятность развития нарушений ритма достаточно высока — 96%, пациент находится в группе высокого риска развития аритмии. Для пациента с параметрами QTcD 29 мс, ЦИ 1,30 и иКДР 2,62 расчетное значение f (z) = 0,212, т. е. вероятность развития нарушений ритма низкая — 21%.

Один из наиболее частых проявлений дисплазии соединительной ткани со стороны сердечно-сосудистой системы — клапанный синдром [4, 6] был выявлен у 281 пациента (51,18%; 95% ДИ 46,91–55,43) (табл. 3).

Наиболее часто выявляемым клапанным проявлением был пролапс митрального клапана (98,53% всех клапанных пролапсов), который в 47,76% случаев (n = 96; 95% ДИ 40,72–54,89) сочетался с наличием аномально прикрепленных хорд левого желудочка, в 35,32% случаев (n = 71; 95% ДИ 28,81–42,40) — с миксоматозной дегенерацией клапана 1–2 степени. В абсолютном большинстве случаев регистрировался пролапс 1-й степени (n = 181; 90,05%; 95% ДИ 84,84–93,67), значительно реже — 2-й степени (n = 20; 9,95%; 6,33–15,16). При всех вариантах клапанной регургитации (митральная, трикуспидальная, аортальная) ее выраженность не превышала 2-й степени, наиболее часто регистрировалась регургитация 1-й степени. В большинстве случаев (n = 202; 71,89%; 95% ДИ 66,18–76,99) пациенты с клапанным синдромом имели проявления аритмического синдрома, в 63,35% (n = 178; 95% ДИ 57,39–68,94) — сосудистые проявления. Не было выявлено гендерных различий между пациентами с клапанными проявлениями и без таковых (мужской пол: n = 166; 59,07%; 95% ДИ 53,06–64,83 и n = 164; 61,19%; 95% ДИ 55,05–67,01; в соответствующих группах; χ 2 = 0,18; р = 0,675). Диагностический коэффициент при учете внеклапанных проявлений дисплазии соединительной ткани не различался между пациентами с клапанным синдромом и без такового (соответственно 25,37 ± 11,97 (95% ДИ 23,97–26,78) и 25,11 ± 7,65 (95% ДИ 24,19–26,03); критерий Беренса–Фишера 0,311; р = 0,756). Среди пациентов с клапанным синдромом при воспроизведении физической нагрузки достоверно чаще регистрировалась низкая толерантность по результатам велоэргометрии. Наличие клапанного синдрома повышало шанс снижения толерантности к физической нагрузке в 2 раза (OR 1,89 (95% ДИ 1,23–2,91)). Также достоверно чаще при наличии клапанного синдрома регистрировалась диастолическая дисфункция левого желудочка — в 41,28% случаев (95% ДИ 35,51–47,30; χ 2 = 110,04; р = 0,000). В целом оценка параметров, потенциально способных влиять на диастолическую функцию [5], показала, что именно клапанный синдром оказался наиболее значимым фактором развития диастолической дисфункции левого желудочка (табл. 4).

Рассмотренные факторы реализуют свое действие различными путями: нарушения в поздней фазе диастолического наполнения, как и в фазе диастазиса, могут быть связаны, в частности, с наличием аритмий [5]; наличие аномально прикрепленных хорд может нарушать синхронность сокращения и релаксацию левого желудочка, увеличивать объем митральной регургитации и усугублять ее последствия [8]; рассматривая диагностический коэффициент дисплазии соединительной ткани как количественную характеристику выраженности диспластического процесса, можно полагать и более выраженные дисморфогенетические нарушения на тканевом уровне, что было показано в предшествующих исследованиях [1] (морфологические изменения миокарда, выявляемые при ДСТ в виде белковой и жировой дистрофии, могут являться непосредственным патогенетическим фактором, меняющим жесткость/податливость левого желудочка). Наиболее значимый вклад клапанного синдрома может определяться изменениями внутрипредсердного давления и объема трансмитрального потока, что ведет к изменениям фазы раннего диастолического наполнения [5–7].

Основными кардиоваскулярными синдромами дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста являются: сосудистый синдром (70,67%); аритмический синдром (69,95%); клапанный синдром (51,18%). Сосудистый синдром имеет следующие характеристики: а) преобладание по частоте патологии артерий головы и шеи (56,47%), венозной патологии (35,34%), редкое формирование расширения аорты (2,91%); б) патология артерий значимо чаще выявляется среди мужчин (р = 0,000), венозная патология — среди женщин (OR 7,38, р = 0,000); в) частое сочетание с низкой толерантностью к физической нагрузке (р = 0,023); г) факторами, повышающими вероятность развития венозной патологии, являются диагностический коэффициент дисплазии соединительной ткани «≥ 23» (OR 1,50, р = 0,011), патологии кожи (OR 2,10, р = 0,001). Аритмический синдром характеризуется: а) преобладанием нарушений ритма над нарушениями проводимости (р = 0,000); б) сочетанием в 52,60% с клапанным и в 61,98% с сосудистым синдромами ДСТ; в) повышением шанса регистрации реполяризационных аберраций (OR 4,36, р = 0,000) и диастолической дисфункции (OR 2,23, р = 0,003); г) факторами, повышающими вероятность развития аритмий, являются мужской пол (OR 2,21, р = 0,000), диагностический коэффициент дисплазии соединительной ткани «≥ 26» (OR 1,70, р = 0,006), дисперсия коррегированного интервала QT ≥ 50 мс (OR 8,84, р = 0,000), отклонения от нормы циркадного индекса (OR 3,39, р = 0,000). Клапанный синдром характеризуется: а) наличием пролапсов клапанов сердца (37,16%, с преобладанием пролапса митрального клапана 1–2 степени) с функциональной недостаточностью 1–2 степени или без таковой, миксоматозной дегенерацией клапанов (28,60%) изолированной или в сочетании с пролапсом; б) более частым сочетанием с врожденными аномалиями подклапанных структур (50,89%; р = 0,000), частым сочетанием с аритмическим (71,89%) или сосудистым (63,35%) синдромами; в) отсутствием гендерных различий и связи с выраженностью внеклапанных проявлений; г) большей частотой регистрации низкой толерантности к физической нагрузке (р = 0,003) и повышением шанса развития диастолической дисфункции (OR 10,06, р = 0,001).

По результатам проведенного анализа установлено, что состояние сердечно-сосудистой системы пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани характеризуется совокупностью проявлений в структуре сосудистого, аритмического и клапанного синдромов, на клиническую реализацию которых в разной степени оказывают влияние немодифицируемые (пол, степень выраженности и характер проявлений дисплазии соединительной ткани) и модифицируемые (электрофизиологические, морфометрические параметры сердца) факторы.

Литература

1. Викторова И. А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти. Дис. … д-ра мед. наук. Омск, 2005. 432 с.
2. Шилова М. А., Конев В. П., Царегородцев А. Г. Патология сосудов у лиц с дисплазией соединительной ткани в аспекте внезапной смерти // Казанский мед. журн. 2007. Т. 88, № 5. С. 33–35.
3. Яковлев В. М., Карпов Р. С., Белан Ю. Б. Нарушения ритма и проводимости при соединительнотканной дисплазии сердца. Омск: Агентство курьер, 2001. 160 с.
4. Яковлев В. М., Нечаева Г. И., Бакулина Е. Г. Основы клинической диагностики дисплазии соединительной ткани: руководство для практического врача. Ставрополь: АРГУС, 2011. 408 с.
5. Cronenwett J. L., Johnston K. W. Rutherford’s Vascular Surgery. Seventh Edition, Saunders, 2010. 2448 р.

И. В. Друк 1 , кандидат медицинских наук Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Лялюкова, кандидат медицинских наук О. В. Дрокина