Апластическая анемия крови: лечение, причины, симптомы, диагностика, признаки, виды, прогноз

Наличие клональных нарушений, которые нарушают гемопоэз, исключает диагноз АА.

Эпидемиология апластической анемии крови

1. 2 на 106 в Западной Европе.
2. В 2-3 раза больше на Дальнем Востоке.

Эпидемиология. Наибольшая частота заболеваемости отмечена у пациентов в период ранней зрелости (молодости) и пожилом возрасте. Никакой расовой или половой предрасположенности не выявлено.

Причины апластической анемии крови

Химические агенты. Часто пациенты с нераспознанной АА до проведения им каких-либо гематологических исследований получали антибиотики и НПВС; поэтому связи между этими препаратами и развитием идентифицированной впоследствии АА установить трудно. Однако применение некоторых лекарств и химических агентов (большинство из которых характеризуется наличием бензольного кольца), по-видимому, значительно повышает риск заболевания АА:

• бензол. Причинная связь вероятна. Представляют опасность также родственные ароматические углеводороды (тринитротолуол) и инсектициды.
• хлорамфеникол. НПВС, соли золота, сульфаниламиды, противосудорожные средства (например, дифенилгидантоин и карбамазепин);
• цитотоксические химиотерапевтические агенты и ионизирующее облучение приводят к панцитопении.

Некоторые вирусные инфекции иногда сопровождаются гипопластическими цитопениями:

• инфекционный мононуклеоз, вызванный ВЭБ;
• гепатит;
• ВИЧ;

Иммунные заболевания:

• болезнь БТПХ: гемопоэтические предшественники являются мишенями для аллореактивных лимфоцитов донора, например при трансфузиях;
• эозинофильный фасцит;
• гипоиммуноглобулинемия;
• тимома и карцинома тимуса.

ПНГ.

Беременность.

Идиопатическая АА. В большинстве случаев развитие АА не связано с этиологическими факторами.

Историческая справка

В дотрансфузионную эру нелеченая апластическая анемия часто заканчивалась смертельным случаем больного. Благодаря развитию трансфузионной медицины пациенты, не реагирующие на медикаментозную терапию, получили шанс продления жизни на несколько лет. При этом у них может сформироваться рефрактерность (невосприимчивость) к аллогенным тромбоцитам вследствие появления аллоантител. В конечном счете при наличии постоянной нейтропении повышается риск возникновения бактериальных или, чаще, грибковых заболеваний.

Симптомы и признаки апластической анемии крови

Типичными проявлениями панцитопении являются кровоточивость, кровоподтеки, инфекции, вялость, учащение дыхания и др. Необъяснимые симптомы (снижение веса, зуд) и признаки (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия) должны побудить к поиску иной причины развития цитопении.

Диагностика апластической анемии крови

Степень тяжести. Тяжелую апластическую анемию диагностируют по уменьшении клеточности костного мозга и по наличию 2-х из 3-х критериев.

1. Абсолютное количество ретикулоцитов < 40 000/мкл.
2. Абсолютное количество нейтрофилов < 500/мкл.
3. Количество тромбоцитов < 20 000/мкл.

Умеренная апластическая анемия — это гипопластическая панцитопения, не соответствующая строго критериям, приведенным выше.

1. В дополнение к стандартным биохимическим исследованиям (значительно возросшие показатели функциональных проб печени, например, наводят на мысль о синдроме гепатита/аплазии), а также определению содержания фолата и витамина В12 все пациенты обязаны быть обследованы на ВИЧ.
2. Цитогенетические исследования.
3. В зависимости от клинической картины целесообразно выполнить один или оба следующих теста на наличие:
   • парвовируса В19;
   • анемии Фанкони (АФ) — иногда у лиц среднего возраста (< 50 лет) тест положителен, несмотря на отсутствие характерных скелетных аномалий.

1. Обязательно выполнение биопсии костного мозга, потому что в мазках аспирата невозможно количественно оценить цитоз. Иногда присутствуют лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Если лимфоциты организованы в паратрабекулярные фолликулы, следует предположить развитие лимфомы. Ретикулин не повышен.
2. В аспиратах костного мозга количество гемопоэтических клеток незначительное или они отсутствуют. Часто обнаруживается дисплазия эритроидного ростка; выявленная дисплазия гранулоцитарного или мегакариоцитарного ростка подтверждает диагноз миелодиспластического синдрома.

Дифференциальный диагноз

1. Наследственные апластические анемии.
2. Миелодиспластический синдром — гипоцеллюлярный вариант.
3. Алейкемический лейкоз.
4. Острый лимфоцитарный лейкоз.
5. Лимфома.
6. Волосатоклеточный лейкоз.
7. Инфекции.
8. Другие причины (голодание, гипотиреоз).

Лечение апластической анемии крови

Задержка начала лечения больных АА абсолютно не оправдана и лишь увеличивает риск инфекций и осложнений при гемотрансфузиях. Необходимо быстро принять решение о проведении иммуносупрессивной терапии или трансплантации костного мозга и сразу же приступить к выполнению.

При ТКМ следует помнить, что для АА характерно увеличение частоты отторжения трансплантата. По-видимому, это обусловлено усилением аутоиммунных реакций реципиента именно против пересаживаемого органа — костного мозга. Попытки борьбы с одним заболеванием часто ведут к обострению второго. Таким образом, если для ТКМ используются гемопоэтические стволовые клетки, очищенные от лимфоцитов донора, то снижается вероятность развития БТПХ, но повышается риск отторжения/несостоятельности трансплантата. Важный фактор прогноза отторжения — количество гемотрансфузий, проведенных до трансплантации. Следовательно, решение о пересадке должно быть принято как можно быстрее после диагностирования АА и выполнено незамедлительно. Важный прогностический фактор для БТПХ — возраст больного. Общее облучение тела уменьшает вероятность отторжения трансплантата, но увеличивает риск развития БТПХ и, возможно, поздних осложнений, таких как злокачественные опухоли. Выживаемость больных с АА младше 40 лет, получивших трансплантат от HLA-совместимого сибса, составляет в различных учреждениях от 60 % до 90 %, но значительно снижается с возрастом пациента.

Достигнут серьезный прогресс в иммуносупрессивной терапии: на сегодняшний день при введении стандартной дозы АТГ вместе с ЦсА можно ожидать ремиссии у 70 % больных. Трехлетняя выживаемость для пациентов после иммуносупрессии соответствует примерно таковой после ТКМ. Возможно, более длительная выживаемость будет выявлена после обработки результатов иммуносупрессивной терапии больных АА препаратами последнего поколения. Оба компонента терапии режима АТГ + ЦсА обладают значительной, но корригируемой токсичностью. При тяжелой артралгии и других осложнениях дозу стероида можно временно увеличить, не забывая, однако, снизить ее при первой же возможности. Вследствие приема циклоспорина иногда развиваются почечная недостаточность, гипертензия, гипертрихоз, миалгия и артралгия. В период назначения ЦсА необходимо проводить профилактику пневмонии, для этого часто используют ингаляции пентамидина, позволяющего избежать потенциального миелосупрессивного действия три-метоприма-сульфаметоксазола или дапсона. Длительные заболевания вследствие назначения АТГ/АЛГ или ЦсА редки.

Пациенты младше 20 лет лучше переносят ТКМ, поэтому для них при наличии HLA-совместимого донора-сибса предпочтителен данный метод лечения. Летальные исходы при ТКМ возникают у них в основном вследствие развития БТПХ и чаще случаются в течение 2-х лет после трансплантации. Побочные эффекты иммуно-супрессивной терапии проявляются медленнее: поздние осложнения включают рецидив (например, в ответ на второй курс иммуносупрессии) и развитие клональных нарушений типа ПНГ, миелодиспластического синдрома и истинного лейкоза. Выздоровление больных АА после иммуносупрессии, в отличие от ТКМ, часто неполное, с частыми бессимптомными цитопениями. Заслуживают внимания результаты клинического исследования, в котором группе пациентов (14 человек) сначала проводили иммуносупрессию, оказавшуюся неэффективной, а затем — ТКМ. Несмотря на значительную трансфузионную нагрузку ко времени трансплантации, явных недостатков такой тактики лечения не обнаружено.

Гемотрансфузия. Поскольку многие больные АА нуждаются в обширной трансфузионной поддержке, важно свести к минимуму возможность развития у них при каждой гемотрансфузии аллосенсибилизации, а это уменьшит вероятность отторжения трансплантата при проведении таким пациентам ТКМ (родственной или неродственной). Основной метод профилактики аллоиммунизации — фильтрация крови и ее компонентов через устройства, задерживающие лейкоциты. Во избежание сенсибилизации не рекомендуется при выполнении гемотрансфузии кандидатам на ТКМ от донора-сибса использовать кровь, взятую от их родственников. ЦМВ-негативные больные АА, которым будет проводиться ТКМ, должны получать ЦМВ-отрицательные компоненты крови. Компоненты крови, назначаемые пациенту в ходе ТКМ, необходимо также облучить, чтобы предотвратить развитие посттрансфузонной БТПХ.

• Трансфузии эритроцитов. Переливания эритроцитов при АА проводят с целью обеспечения такого уровня гемоглобина, при котором пациент не будет страдать от анемии. Нет никаких доказательств того, что анемия ускоряет эритропоэз.
• Переливания тромбоцитов. Из-за отсутствия надежных предвестников его развития больным апластической анемией часто назначают профилактические трансфузии тромбоцитов, если их количество в крови падает ниже установленного порога (на сегодняшний день — 10 000/мкл). Показаниями для трансфузий тромбоцитов являются также быстро распространяющаяся пурпура, кровоизлияния в слизистую щеки или обширные кровоизлияния в сетчатку глаза. У больных с продолжающимися кровотечениями нужно поддерживать содержание тромбоцитов с помощью их переливания на уровне более 50 000/мкл. Содержание гемоглобина должно быть больше 100 г/л, что способствует достижению оптимального гемостаза. Использование концентратов тромбоцитов (заготовленных методом афе-реза от одного донора) уменьшает аллосенсибилизацию.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений. При нейтропенической лихорадке необходимо сразу же, еще до идентификации источника или разрешения нейтропении, назначить антибиотики. При затяжной лихорадке, особенно иммуносупрессированным пациентам, необходимо провести исследования на наличие грибковых возбудителей. Возможность использования неабсорбируемых антибиотиков в лечении пациентов с апластической анемией трактуется неоднозначно. Больные с тяжелой нейтропенией отличаются от пациентов с вторичной нейтропенией, развивающейся после химиотерапии. У последних почти всегда наблюдается повреждение слизистой ЖКТ.

Факторы роста. Недостаточность факторов роста не является причиной возникновения АА; следовательно, они (прежде всего Г-и ГМ-КСФ) используются в основном для предотвращения развития инфекций, угрожающих жизни, а не с целью увеличения количества нейтрофилов у бессимптомных больных. Далеко не все пациенты реагируют на терапию факторами роста. Эффективность же введения таким больным тромбопоэтина еще предстоит выявить в клинических испытаниях.

Применение хелаторов железа. Риск повреждения внутренних органов, особенно сердца, вследствие чрезмерного поступления железа повышен у пациентов, получивших около 100 доз эритроцитов. Терапию хелаторами можно начинать после приема 50 доз эритроцитов. Рекомендуется подкожное введение дефероксамина.

Андрогены. Случаи исчезновения потребности в трансфузиях эритроцитов после терапии андрогенами послужили основанием для проведения испытаний препаратов этого ряда у рефрактерных пациентов. Целесообразно назначение 3-месячного курса пробного лечения. Наиболее часто используются даназол или декадураболин. Из побочных эффектов следует выделить гепатотоксичность, проявления которой варьируются от обратимого нарушения показателей функциональных проб печени до пелиозиса (заполненные кровью кисты) и опухолей печени.

Ростовые факторы. Как обсуждалось ранее, назначение ростовых факторов или их комбинации вряд ли способно уменьшить проявления апластической анемии. Поэтому не следует ради проведения пробного лечения факторами роста откладывать иммуносупрессивную терапию или ТКМ.

Совместимая неродственная ТКМ. Риск возникновения БТПХ — главного осложнения родственных трансплантаций — многократно увеличивается при неродственных трансплантациях. Поэтому выживаемость у детей составляет лишь 50 %, а у пациентов более старшего возраста — еще меньше.